Właściwości farmakodynamiczne metforminy

Metformina chlorowodorek, substancja czynna preparatu Etform SR, należy do grupy farmakoterapeutycznej doustnych leków hipoglikemizujących z wyłączeniem insulin, a dokładniej do pochodnych biguanidu (kod ATC: A10BA02). Charakteryzuje się działaniem hipoglikemizującym, obniżając stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Co istotne, nie stymuluje wydzielania insuliny, dzięki czemu nie wywołuje hipoglikemii.¹

Mechanizm działania

Działanie hipoglikemizujące metforminy opiera się na trzech głównych mechanizmach:

• Redukcja wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy
• Zwiększenie wrażliwości tkanek obwodowych (głównie mięśni) na insulinę, co skutkuje poprawą wychwytu glukozy i jej zużycia
• Opóźnienie wchłaniania glukozy w jelitach

Na poziomie komórkowym, metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, oddziałując na syntetazę glikogenu. Dodatkowo zwiększa zdolność transportową wszystkich rodzajów białkowych nośników glukozy (GLUT – glucose transporters) przez błony komórkowe.²

Wpływ na masę ciała i metabolizm lipidów

Badania kliniczne wykazały, że terapia metforminą wiąże się z utrzymaniem stabilnej masy ciała lub jej niewielkim zmniejszeniem. Jest to istotna zaleta w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 2, u których nadwaga lub otyłość stanowi często problem towarzyszący.³

Niezależnie od wpływu na glikemię, metformina o natychmiastowym uwalnianiu wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Średnio- i długoterminowe kontrolowane badania kliniczne wykazały, że metformina w dawkach terapeutycznych obniża stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz triglicerydów. Należy jednak zaznaczyć, że podobnego działania nie zaobserwowano w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu, najprawdopodobniej z powodu stosowania preparatu w porze wieczornej. Co więcej, w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu może wystąpić zwiększenie stężenia triglicerydów.⁴

Skuteczność kliniczna metforminy

Zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2

Diabetes Prevention Program (DPP) było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym, które oceniało skuteczność intensywnej modyfikacji stylu życia lub stosowania metforminy w zapobieganiu lub opóźnianiu rozwoju cukrzycy typu 2 u dorosłych z grupy ryzyka. Do badania kwalifikowano osoby w wieku ≥25 lat, z BMI ≥24 kg/m² (lub ≥22 kg/m² u Amerykanów azjatyckiego pochodzenia) oraz z zaburzeniami tolerancji glukozy ze stężeniem glukozy na czczo 95-125 mg/dl (lub ≤125 mg/dl u Indian amerykańskich). Pacjentów przydzielono do trzech grup: intensywnej modyfikacji stylu życia, leczenia metforminą (2 x 850 mg) ze standardową modyfikacją stylu życia lub placebo ze standardową modyfikacją stylu życia.⁵

Badanie DPP objęło 3234 uczestników obserwowanych przez średnio 2,8 lat. Średnie wartości wyjściowe charakteryzujące uczestników to: wiek 50,6±10,7 lat, stężenie glukozy w osoczu na czczo 106,5±8,3 mg/dl, stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po doustnym obciążeniu glukozą 164,6±17,0 mg/dl oraz BMI 34,0±6,7 kg/m².⁶

Wyniki badania wykazały, że zarówno intensywna modyfikacja stylu życia, jak i terapia metforminą istotnie redukowały ryzyko rozwoju jawnej cukrzycy w porównaniu do placebo. Redukcja ryzyka wyniosła 58% (95% CI 48-66%) dla intensywnej modyfikacji stylu życia oraz 31% (95% CI 17-43%) dla metforminy.⁷

Należy podkreślić, że korzyści z terapii metforminą były zróżnicowane w zależności od charakterystyki pacjentów:

• Korzyści z modyfikacji stylu życia były większe u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu do metforminy
• Największe korzyści z terapii metforminą odnotowano u pacjentów:
  • w wieku poniżej 45 lat
  • z BMI ≥35 kg/m²
  • ze stężeniem HbA1C ≥6,0%
  • z cukrzycą ciężarnych w wywiadzie

Aby zapobiec jednemu przypadkowi jawnej cukrzycy w ciągu trzech lat w całej populacji DPP, w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia musiało uczestniczyć 6,9 pacjentów, a w grupie leczonej metforminą 13,9 pacjentów. Warto dodać, że moment osiągnięcia skumulowanej częstości występowania cukrzycy równej 50% był opóźniony o około 3 lata w grupie leczonej metforminą w porównaniu do placebo.⁸

Długoterminowe efekty terapii metforminą w badaniu DPPOS

Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) stanowi długoterminową kontynuację badania DPP, obejmującą ponad 87% pierwotnej populacji badania DPP. W obserwacji długoterminowej (15 lat) wśród 2776 uczestników DPPOS skumulowana częstość występowania cukrzycy wyniosła:

• 62% w grupie placebo
• 56% w grupie leczonej metforminą
• 55% w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia

Współczynnik występowania cukrzycy wyniósł 7,0 przypadków na 100 osobo-lat w grupie placebo, 5,7 w grupie leczonej metforminą oraz 5,2 w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia. Redukcja ryzyka wystąpienia cukrzycy w porównaniu do placebo wyniosła 18% (współczynnik ryzyka [HR] 0,82, 95% CI 0,72-0,93; p=0,001) w grupie leczonej metforminą oraz 27% (HR 0,73, 95% CI 0,65-0,83, p<0,0001) w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia.<sup data-drug="Etform SR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) jest długoterminowym badaniem będącym kontynuacją badania DPP, obejmującym ponad 87% pierwotnej populacji badania DPP w celu długoterminowej obserwacji. Wśród uczestników DPPOS (n=2776) skumulowana częstość występowania cukrzycy po 15 latach wynosi 62% w grupie placebo, 56% w grupie leczonej metforminą i 55% w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia. Współczynnik występowania cukrzycy wyniósł 7,0, 5,7 i 5,2 przypadki na 100 osobo-lat odpowiednio w grupie placebo, grupie leczonej metforminą i grupie intensywnej modyfikacji stylu życia. Zmniejszenie ryzyka wystąpienia cukrzycy wyniosło 18% [współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) 0,82, 95% CI 0,72-0,93; p=0,001) w grupie leczonej metforminą i 27% (HR 0,73, 95% CI 0,65-0,83, p9

Dla złożonego punktu końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym (obejmującego nefropatię, retinopatię i neuropatię) nie stwierdzono istotnych różnic między grupami. Jednakże wśród uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badania DPP/DPPOS, częstość występowania złożonego punktu końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym była o 28% niższa w porównaniu do pacjentów, u których rozwinęła się cukrzyca (współczynnik ryzyka 0,72, 95% CI 0,63-0,83, p<0,0001).<sup data-drug="Etform SR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dla złożonego punku końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym, obejmującego nefropatię, retinopatię i neuropatię, wyniki nie różniły się istotnie pomiędzy grupami, jednak wśród uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badania DPP/DPPOS, częstość występowania złożonego punktu końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym była o 28% niższa w porównaniu do tych pacjentów, u których rozwinęła się cukrzyca (współczynnik ryzyka 0,72, 95% CI 0,63-0,83, p10

Należy zaznaczyć, że brak jest prospektywnych danych porównawczych dla metforminy dotyczących wyników związanych z krążeniem makronaczyniowym u pacjentów z zaburzeniami tolerancji glukozy i/lub nieprawidłowym stężeniem glukozy na czczo i/lub zwiększonym stężeniem HbA1C.¹¹

Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2

W literaturze naukowej zidentyfikowano następujące czynniki ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2:

• Pochodzenie etniczne azjatyckie lub rasy czarnej
• Wiek powyżej 40 lat
• Zaburzenia lipidowe (dyslipidemia)
• Nadciśnienie tętnicze
• Otyłość lub nadwaga
• Cukrzyca w wywiadzie rodzinnym (u krewnych pierwszego stopnia)
• Cukrzyca ciążowa w wywiadzie
• Zespół policystycznych jajników (PCOS)

Przy ocenie ryzyka rozwoju cukrzycy należy kierować się aktualnymi narodowymi wytycznymi dotyczącymi definicji stanu przedcukrzycowego oraz stosować zwalidowane narzędzia oceny ryzyka w celu identyfikacji pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.¹²

Leczenie cukrzycy typu 2 – badanie UKPDS

Randomizowane, prospektywne badanie United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) dostarczyło dowodów na długotrwałe korzyści płynące z intensywnej kontroli glikemii u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.¹³

Analiza wyników u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała szereg istotnych korzyści klinicznych:

Podsumowując, leczenie metforminą prowadziło do:¹⁴

• Znaczącego zmniejszenia bezwzględnego ryzyka wszystkich powikłań cukrzycy
• Znaczącego zmniejszenia bezwzględnego ryzyka zgonu spowodowanego cukrzycą
• Znaczącego zmniejszenia bezwzględnego ryzyka zgonu z przyczyn ogólnych
• Znaczącego zmniejszenia bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego

Należy zaznaczyć, że nie wykazano korzyści ze stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika. Ponadto, chociaż u wybranych pacjentów z cukrzycą typu 1 stosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną, korzyści wynikające z tego skojarzenia nie zostały formalnie ustalone.¹⁵