Właściwości farmakodynamiczne leku Eligard 22,5 mg

Eligard 22,5 mg należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), klasyfikowany kodem ATC: L02A E02. Substancja czynna – octan leuproreliny – jest syntetycznym nonapeptydem, działającym jako agonista naturalnie występującego hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), jednak charakteryzującym się silniejszym działaniem niż hormon naturalny.¹

Mechanizm działania octanu leuproreliny

Ciągłe podawanie octanu leuproreliny prowadzi do hamowania wydzielania gonadotropiny przez przysadkę mózgową oraz hamowania steroidogenezy w jądrach u mężczyzn. Istotne jest, że działanie to ustępuje po zaprzestaniu podawania leku, a czas powrotu do wyjściowego stężenia testosteronu może być różny u poszczególnych pacjentów.²

Efekty hormonalne leczenia

Początkowo podanie octanu leuproreliny wywołuje charakterystyczny wzrost stężenia krążących gonadotropin – luteotropiny (LH) i folikulotropiny (FSH). Prowadzi to do przemijającego zwiększenia stężenia steroidów gonadowych, testosteronu i dihydrotestosteronu u mężczyzn. Kontynuacja terapii octanem leuproreliny prowadzi następnie do zmniejszenia stężenia LH i FSH.³

U pacjentów płci męskiej obserwuje się zmniejszenie stężenia testosteronu poniżej progu kastracyjnego (≤ 50 ng/dl) w ciągu trzech do pięciu tygodni od rozpoczęcia leczenia. Średnie stężenie testosteronu po sześciu miesiącach terapii wynosi 10,1 (±0,7) ng/dl, co jest porównywalne do stężenia obserwowanego po zabiegu obustronnej orchidektomii.⁴

Efektywność kliniczna leku Eligard 22,5 mg

Badania kliniczne potwierdziły wysoką skuteczność leku Eligard 22,5 mg w obniżaniu poziomu testosteronu. U wszystkich pacjentów przyjmujących pełną dawkę 22,5 mg octanu leuproreliny w kluczowym badaniu klinicznym stwierdzono zmniejszenie stężenia testosteronu w surowicy do wartości kastracyjnych po 5 tygodniach leczenia. W 28. dniu terapii u 99% pacjentów osiągnięto poziom kastracyjny. Należy podkreślić, że u przeważającej większości chorych stężenie testosteronu było mniejsze niż 20 ng/dl, choć nie wykazano dotychczas wszystkich korzyści wynikających z tak istotnego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy.⁵

Stężenie antygenu gruczołu krokowego (PSA) zmniejszyło się o 98% po sześciu miesiącach terapii, co stanowi istotny marker odpowiedzi klinicznej na leczenie. Badania długoterminowe wykazały, że podczas dalszej terapii stężenie testosteronu utrzymuje się poniżej wartości kastracyjnych do siedmiu lat i prawdopodobnie nigdy się nie zwiększa.⁶

Należy zauważyć, że w badaniach klinicznych leku Eligard 22,5 mg nie oceniano bezpośrednio wielkości guzów, jednak obserwowano korzystną pośrednią kliniczną odpowiedź na leczenie w postaci zmniejszenia stężenia PSA średnio o 98%.⁷

Badania kliniczne w zaawansowanym raku gruczołu krokowego

Istotne dane dotyczące skuteczności leku pochodzą z randomizowanego badania klinicznego III fazy, w którym uczestniczyło 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie pacjenci z grupy o stopniu zaawansowania T2c-T4 oraz niewielu T1c do T2b z patologicznym zajęciem regionalnych węzłów chłonnych). W badaniu tym 483 pacjentów przydzielono do grupy poddanej krótkotrwałej supresji androgenowej (6 miesięcy) w połączeniu z radioterapią, a 487 pacjentów poddano długotrwałemu leczeniu (3 lata) w połączeniu z radioterapią.⁸

Badanie miało charakter analizy równoważności (non-inferiority) i porównywało skuteczność radioterapii w połączeniu z leczeniem agonistą GnRH (tryptorelina lub goserelina) jednoczesnym i adjuwantowym krótkotrwałym oraz jednoczesnym i adjuwantowym długotrwałym. Wyniki jednoznacznie wskazują na korzyści dłuższej terapii:⁹

• Ogólna śmiertelność w okresie 5-letnim wyniosła 19,0% w grupie krótkotrwałego leczenia (6 miesięcy) i 15,2% w grupie długotrwałego leczenia (3 lata)
• Obserwowany współczynnik ryzyka wynosił 1,42 (jednostronny górny przedział ufności CI 95.71%: 1,79 lub dwustronny przedział ufności CI 95,71%: 1,09 i 1,85 (p=0,65 dla równoważności))
• Ogólne przeżycie po 5 latach wyniosło 84,8% przy długotrwałym leczeniu i 81,0% przy krótkotrwałym leczeniu

Wyniki te wskazują, że połączenie radioterapii i 6-miesięcznej supresji androgenowej zapewnia gorsze przeżycie w porównaniu do radioterapii połączonej z 3-letnią supresją androgenową. Ogólna jakość życia mierzona przy pomocy kwestionariusza QLQ-C30 nie różniła się znacząco pomiędzy dwoma grupami (p=0,37).¹⁰

Leczenie raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego

Dowody dla wskazania w leczeniu raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego oparte są na opublikowanych badaniach dotyczących stosowania radioterapii w połączeniu z analogami GnRH, w tym z octanem leuproreliny. Przeanalizowano dane kliniczne z pięciu opublikowanych badań:¹¹

1. EORTC 22863
2. RTOG 85-31
3. RTOG 92-02
4. RTOG 8610
5. D’Amico et al., JAMA, 2004

Wszystkie te badania wykazały korzyści z jednoczesnego stosowania analogu GnRH i radioterapii. Warto zauważyć, że w opublikowanych badaniach nie było możliwe jednoznaczne zróżnicowanie poszczególnych populacji dla wskazania w leczeniu raka gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanego i w leczeniu raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego.¹²

Zalecana długość terapii supresyjnej

Dane kliniczne jednoznacznie wskazują, że radioterapia a następnie 3-letnia supresja androgenowa jest lepsza niż radioterapia a następnie 6-miesięczna supresja androgenowa. W wytycznych medycznych zalecana długość supresji androgenowej u pacjentów o stopniu zaawansowania T3-T4 otrzymujących radioterapię wynosi od 2 do 3 lat.¹³