Właściwości farmakokinetyczne
Drosfemine forte 0,03 mg + 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu Drosfemine forte (0,03 mg etynyloestradiolu + 3 mg drospirenonu)

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych substancji czynnych zawartych w produkcie Drosfemine forte. Dane te mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia kinetyki leku w organizmie i optymalizacji jego stosowania w praktyce klinicznej.¹

Parametry farmakokinetyczne drospirenonu

Wchłanianie drospirenonu

Drospirenon podany doustnie charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie substancji czynnej w surowicy (Cmax) osiąga poziom około 38 ng/ml po 1-2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki. Biodostępność drospirenonu mieści się w zakresie 76-85%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, jednoczesne spożycie pokarmu nie wywiera istotnego wpływu na biodostępność tej substancji czynnej.²

Dystrybucja drospirenonu

Po podaniu doustnym stężenie drospirenonu w surowicy zmniejsza się z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 31 godzin. Drospirenon w krążeniu wykazuje specyficzny profil wiązania z białkami osocza – wiąże się głównie z albuminami surowicy, natomiast nie wykazuje powinowactwa do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) ani globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG). Tylko 3-5% całkowitego stężenia substancji czynnej w surowicy występuje w postaci wolnego steroidu. Warto podkreślić, że indukowane przez etynyloestradiol zwiększenie stężenia SHBG nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami surowicy. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg.³

Metabolizm drospirenonu

Drospirenon po podaniu doustnym podlega intensywnym procesom biotransformacji. Główne metabolity wykrywane w osoczu to:

• kwasowa postać drospirenonu (powstająca na skutek otwarcia pierścienia laktonowego)
• 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu (uzyskiwany poprzez redukcję i następnie sulfatację)

Drospirenon podlega również metabolizmowi oksydacyjnemu katalizowanemu przez izoenzym CYP4A4. W badaniach in vitro wykazano, że drospirenon w stopniu niewielkim do umiarkowanego hamuje aktywność następujących enzymów cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, co może mieć znaczenie przy przewidywaniu potencjalnych interakcji lekowych.⁴

Eliminacja drospirenonu

Klirens metaboliczny drospirenonu w surowicy wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Jedynie śladowe ilości drospirenonu są wydalane w postaci niezmienionej. Metabolity drospirenonu są eliminowane głównie z kałem i moczem w stosunku około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów z moczem i kałem wynosi około 40 godzin.⁵

Stan stacjonarny drospirenonu

Podczas jednego cyklu stosowania maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym osiąga wartość około 70 ng/ml po około 8 dniach leczenia. Stężenie drospirenonu w surowicy charakteryzuje się kumulacją o współczynniku wynoszącym w przybliżeniu 3, co wynika z proporcji końcowego okresu półtrwania i odstępu pomiędzy kolejnymi dawkami.⁶

Parametry farmakokinetyczne etynyloestradiolu

Wchłanianie etynyloestradiolu

Etynyloestradiol po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Po podaniu dawki 30 μg maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość około 100 pg/ml w ciągu 1-2 godzin po podaniu. Etynyloestradiol podlega w znacznym stopniu efektowi pierwszego przejścia, który wykazuje istotną zmienność międzyosobniczą. Całkowita biodostępność etynyloestradiolu wynosi około 45%.⁷

Dystrybucja etynyloestradiolu

Pozorna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi około 5 l/kg. Etynyloestradiol wiąże się z białkami osocza w wysokim stopniu – około 98%. Ważną cechą farmakodynamiczną etynyloestradiolu jest indukcja wątrobowej syntezy SHBG i CBG. Podczas stosowania etynyloestradiolu w dawce 30 μg stężenie SHBG w surowicy wzrasta z 70 do około 350 nmol/l. Etynyloestradiol w niewielkim stopniu przenika do mleka matki, stanowiąc około 0,02% dawki.⁸

Metabolizm etynyloestradiolu

Etynyloestradiol w znaczącym stopniu ulega metabolizmowi pierwszego przejścia zarówno w jelicie, jak i wątrobie. Głównym szlakiem biotransformacji jest hydroksylacja pierścienia aromatycznego, w wyniku której powstaje wiele hydroksylowanych i metylowanych metabolitów, występujących w postaci wolnej oraz związanej z glukuronianami i siarczanami. Klirens metaboliczny etynyloestradiolu wynosi około 5 ml/min/kg.

W badaniach in vitro wykazano, że etynyloestradiol jest:

• odwracalnym inhibitorem enzymów: CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2
• nieodwracalnym inhibitorem enzymów: CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2

Te właściwości inhibicyjne mają istotne znaczenie kliniczne przy analizie potencjalnych interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez wymienione izoenzymy.⁹

Eliminacja etynyloestradiolu

Etynyloestradiol w postaci niezmienionej nie jest wydalany w znaczącym stopniu. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 dnia. Okres półtrwania w fazie eliminacji samego etynyloestradiolu wynosi 20 godzin.¹⁰

Stan stacjonarny etynyloestradiolu

Stężenie etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania produktu.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności nerek

U pacjentek z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych drospirenonu:

• Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny CLcr = 50-80 ml/min) – stężenia drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym są porównywalne do wartości u kobiet z prawidłową czynnością nerek
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CLcr = 30-50 ml/min) – wartości stężenia drospirenonu w surowicy są średnio o 37% wyższe w porównaniu do stężeń u kobiet z prawidłową czynnością nerek

Stosowanie drospirenonu jest dobrze tolerowane u kobiet z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że stosowanie drospirenonu nie wywiera znaczącego wpływu na stężenie potasu w surowicy u tych pacjentek.¹²

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

W badaniu z zastosowaniem pojedynczych dawek u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono około 50-procentowe zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym (CL/F) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Pomimo zmniejszonego klirensu drospirenonu u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, nie obserwowano istotnych różnic w zakresie stężenia potasu w surowicy.

Nawet w przypadku współistniejącej cukrzycy i jednoczesnego leczenia spironolaktonem (dwa czynniki predysponujące do wystąpienia hiperkaliemii) nie odnotowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy ponad górną granicę wartości prawidłowych. Na podstawie tych danych można wnioskować, że drospirenon jest dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh).¹³

Różnice etniczne

W badaniach farmakokinetycznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych drospirenonu oraz etynyloestradiolu pomiędzy kobietami rasy kaukaskiej i kobietami pochodzenia japońskiego.¹⁴