Właściwości farmakodynamiczne
Dipper-Mono 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne walsartanu

Walsartan, składnik aktywny produktu leczniczego Dipper-Mono 80 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA03). Jest to substancja charakteryzująca się specyficznym działaniem na układ renina-angiotensyna-aldosteron, które przekłada się na korzyści terapeutyczne w różnych stanach chorobowych, ze szczególnym uwzględnieniem nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz stanu po zawale mięśnia sercowego.¹

Mechanizm działania

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (Ang II). Jego działanie polega na wybiórczym blokowaniu podtypu receptora AT1, który odpowiada za znane efekty angiotensyny II w organizmie. Interesującym aspektem farmakodynamicznym jest to, że zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu, występujące po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan, może pobudzać niezablokowany receptor AT2, co wydaje się równoważyć działanie receptora AT1.²

Selektywność receptorowa walsartanu jest wyjątkowo wysoka – ma on około 20 000 razy większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1, co odróżnia go od niektórych innych leków z tej grupy. Warto podkreślić, że walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (znanej również jako kininaza II), enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II i powodującego rozpad bradykininy.³

Ze względu na brak wpływu na konwertazę angiotensyny, walsartan nie nasila działania bradykininy lub substancji P, co skutkuje mniejszym ryzykiem wywoływania kaszlu w porównaniu do inhibitorów ACE. W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u pacjentów leczonych inhibitorami ACE (7,9%). Co istotne, w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z wcześniejszym kaszlem podczas terapii inhibitorami ACE, kaszel występował z podobną częstością u osób otrzymujących walsartan (19,5%) i leki moczopędne (19,0%), ale znacznie częściej u pacjentów ponownie leczonych inhibitorami ACE (68,5%).<sup data-drug="Dipper-Mono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Walsartan nie wpływa na konwertazę angiotensyny i nie nasila działania bradykininy lub substancji P. Z tego względu wywoływanie kaszlu przez antagonistów angiotensyny II jest mało prawdopodobne. W badaniach klinicznych, w których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (p<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów leczonych inhibitorem ACE (odpowiednio 2,6% vs. 7,9%). W badaniu klinicznym u pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, kaszel wystąpił u 19,5% badanych osób otrzymujących walsartan i u 19,0% otrzymujących tiazydowe leki moczopędne w porównaniu z 68,5% osób leczonych inhibitorem ACE (p4

Działanie w nadciśnieniu tętniczym

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym walsartan powoduje skuteczne zmniejszenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość pracy serca. Profil farmakodynamiczny charakteryzuje się szybkim początkiem działania – u większości pacjentów efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się w ciągu 2 godzin od podania pojedynczej dawki, a maksymalne obniżenie ciśnienia krwi występuje w ciągu 4-6 godzin. Istotną cechą farmakodynamiczną jest długotrwałość działania – efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez pełne 24 godziny od podania leku.⁵

Przy stosowaniu dawek wielokrotnych, efekt przeciwnadciśnieniowy staje się wyraźny w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a maksymalne działanie osiągane jest po około 4 tygodniach. Co istotne z perspektywy długotrwałej terapii, działanie to utrzymuje się na stałym poziomie podczas przedłużonego leczenia. Dodatkową korzyścią terapeutyczną jest możliwość wzmocnienia efektu hipotensyjnego poprzez dodanie hydrochlorotiazydu do schematu leczenia.⁶

Warto podkreślić, że nagłe odstawienie walsartanu nie wiąże się z nadciśnieniem „z odbicia” ani innymi niepożądanymi zdarzeniami, co stanowi istotną przewagę w kontekście bezpieczeństwa stosowania.⁷

Wpływ na wydalanie albumin w moczu

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan wykazuje korzystny wpływ na redukcję wydalania albumin w moczu. Efekt ten potwierdzono w badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan), które oceniało zmniejszenie wydalania albumin w moczu (UAE) po podaniu walsartanu (80-160 mg raz na dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg raz na dobę). Badanie objęło 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średni wiek: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią, prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym oraz zachowaną czynnością nerek.<sup data-drug="Dipper-Mono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wykazano, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią walsartan zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin w moczu (ang. UAE – urinary albumin excretion) po podaniu walsartanu (80-160 mg raz na dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg raz na dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średni wiek: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym krwi oraz zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi 8

Po 24 tygodniach leczenia zaobserwowano istotną różnicę między grupami – wartość UAE zmniejszyła się o 42% (-24,2 μg/min; 95% CI: –40,4 do –19,1) w grupie otrzymującej walsartan, podczas gdy w grupie leczonej amlodypiną spadek wyniósł tylko około 3% (-1,7 µg/min; 95% CI: –5,6 do 14,9). Co szczególnie ważne, ta znacząca różnica wystąpiła pomimo podobnego obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach, co wskazuje na dodatkowe, niezależne od działania hipotensyjnego, nefroprotekcyjne właściwości walsartanu.<sup data-drug="Dipper-Mono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 tygodniach wartość UAE zmniejszyła się (p9

Uzupełniające dane dotyczące nefroprotekcyjnego działania walsartanu dostarczyło badanie DROP (Diovan Reduction of Proteinuria), które obejmowało 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, albuminurią (średnio 102 μg/min) i zachowaną czynnością nerek. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z trzech grup otrzymujących walsartan w dawkach 160 mg, 320 mg lub 640 mg raz na dobę przez 30 tygodni.¹⁰

Wyniki badania DROP wykazały zależne od dawki zmniejszenie wartości UAE w stosunku do wartości początkowej: o 36% w grupie otrzymującej walsartan w dawce 160 mg (95% CI: 22 do 47%) i o 44% w grupie otrzymującej dawkę 320 mg (95% CI: 31 do 54%). Na podstawie uzyskanych danych stwierdzono, że walsartan w dawce 160-320 mg znacząco klinicznie zmniejsza albuminurię u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2, co ma istotne znaczenie w kontekście ochrony funkcji nerek w tej grupie pacjentów.¹¹

Skuteczność po zawale mięśnia sercowego

Znaczące dane dotyczące skuteczności walsartanu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego dostarczyło badanie VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion). To randomizowane, kontrolowane, międzynarodowe badanie z podwójnie ślepą próbą objęło 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego i objawami zastoinowej niewydolności serca i/lub udokumentowaną lewokomorową niewydolnością skurczową (frakcja wyrzutowa serca ≤40% w wentrykulografii radioizotopowej lub ≤35% w echokardiografii/angiografii kontrastowej).¹²

Pacjentów przydzielono losowo do trzech grup terapeutycznych: walsartan, kaptopryl lub walsartan w skojarzeniu z kaptoprylem, w czasie od 12 godzin do 10 dni od wystąpienia objawów zawału mięśnia sercowego. Średni czas leczenia wynosił dwa lata, a pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia zgonu niezależnie od jego przyczyny.¹³

Analiza wyników wykazała, że walsartan był równie skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu umieralności po zawale mięśnia sercowego. Odsetek zgonów niezależnie od przyczyny był zbliżony we wszystkich trzech grupach (walsartan 19,9%, kaptopryl 19,5% i walsartan + kaptopryl 19,3%). Nie zaobserwowano dodatkowych korzyści ze skojarzonego leczenia walsartanem i kaptoprylem w porównaniu do monoterapii kaptoprylem.¹⁴

Szczegółowe analizy nie wykazały różnic w umieralności niezależnej od przyczyny między walsartanem a kaptoprylem w zależności od wieku, płci, rasy, leczenia podstawowego lub choroby podstawowej. Poza wpływem na śmiertelność, walsartan skutecznie wydłużał czas przeżycia, zmniejszał umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz skracał czas hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Dodatkowo odnotowano zmniejszenie częstości powtórnego zawału mięśnia sercowego, przywróconej czynności serca po jej zatrzymaniu i udaru niezakończonego zgonem (drugorzędowy złożony punkt końcowy).¹⁵

W odniesieniu do bezpieczeństwa profil walsartanu był zgodny z przebiegiem klinicznym leczenia pacjentów po niedawno przebytym zawale serca. W aspekcie czynności nerek, podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 4,2% pacjentów leczonych walsartanem, 4,8% pacjentów leczonych walsartanem z kaptoprylem i u 3,4% pacjentów leczonych kaptoprylem. Przerwanie leczenia z powodu zaburzeń czynności nerek różnego rodzaju wystąpiło u 1,1% pacjentów leczonych walsartanem, 1,3% pacjentów leczonych walsartanem z kaptoprylem i u 0,8% pacjentów leczonych kaptoprylem.¹⁶

Na podstawie tych obserwacji zaleca się, aby ocena czynności nerek stanowiła element standardowej oceny stanu pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego.¹⁷

Istotne dane dotyczące skojarzonego stosowania beta-adrenolityków wskazują, że nie było różnic w umieralności ze wszystkich przyczyn, umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz chorobowości, gdy leki beta-adrenolityczne podawano jednocześnie z walsartanem, kaptoprylem lub kombinacją walsartanu z kaptoprylem. Co ważne, niezależnie od zastosowanego schematu leczenia (walsartan, kaptopryl czy terapia skojarzona), umieralność była niższa w grupie pacjentów otrzymujących beta-adrenolityki, co potwierdza znane korzyści z ich stosowania w tej populacji chorych.¹⁸

Skuteczność w niewydolności serca

Skuteczność walsartanu w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca oceniano w badaniu Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial). Było to randomizowane, kontrolowane, międzynarodowe badanie kliniczne porównujące walsartan z placebo pod względem chorobowości i umieralności u 5010 pacjentów z niewydolnością serca klasy II (62%), III (36%) i IV (2%) według klasyfikacji NYHA, otrzymujących standardowe leczenie.<sup data-drug="Dipper-Mono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie Val-HeFT (ang. Valsartan Heart Failure Trial) było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznym, porównującym walsartan z placebo pod względem chorobowości i umieralności u 5010 pacjentów z niewydolnością serca klasy II wg NYHA (62%), klasy III (36%) i klasy IV (2%), otrzymujących standardowe leczenie, z frakcją wyrzutową lewej komory 2,9 cm/m2.”>19

Do badania kwalifikowano pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory <40% i wskaźnikiem wymiaru końcoworozkurczowego lewej komory >2,9 cm/m². Standardowe leczenie stosowane w badaniu obejmowało inhibitory ACE (93%), leki moczopędne (86%), digoksynę (67%) i leki beta-adrenolityczne (36%). Średni okres obserwacji wyniósł blisko dwa lata, a średnia dobowa dawka walsartanu zastosowana w badaniu wynosiła 254 mg.²⁰

W badaniu Val-HeFT zdefiniowano dwa pierwszorzędowe punkty końcowe: śmiertelność ogólną (czas przeżycia) oraz umieralność i chorobowość związaną z niewydolnością serca (czas do pierwszego incydentu chorobowego), określoną jako zgon, nagły zgon z reanimacją, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub dożylne podawanie leków inotropowych albo rozszerzających naczynia przez co najmniej 4 godziny, bez hospitalizacji.²¹

Analiza wyników wykazała, że śmiertelność ogólna była podobna (różnica nieznamienna) w grupie walsartanu (19,7%) i w grupie placebo (19,4%). Główną korzyścią było znaczące zmniejszenie (o 27,5%) ryzyka czasu do pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca (13,9% w grupie walsartanu vs. 18,5% w grupie placebo).²²

Szczegółowe analizy podgrup wykazały interesujące zależności. W podgrupie pacjentów, którzy nie otrzymywali inhibitora ACE (n=366), korzyści w odniesieniu do chorobowości były największe. W tej podgrupie śmiertelność ogólna była znacząco zmniejszona o 33% w grupie walsartanu w porównaniu z grupą placebo (17,3% vs. 27,1%, 95% CI: -6% do 58%), a umieralność i chorobowość łącznie były niższe aż o 44% (24,9% vs. 42,5%).²³

U pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez beta-adrenolityku, śmiertelność ogólna była podobna (różnica nieznamienna) w grupie walsartanu (21,8%) i grupie placebo (22,5%). Jednak łączne ryzyko umieralności i chorobowości było znamiennie zmniejszone o 18,3% (95% CI: 8% do 28%) w grupie walsartanu w porównaniu z placebo (31,0% vs. 36,3%).²⁴

W całej populacji badania Val-HeFT u pacjentów leczonych walsartanem zaobserwowano istotną poprawę według kryteriów klasyfikacji NYHA oraz zmniejszenie objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca, w tym duszności, zmęczenia, obrzęków i trzeszczeń u podstawy płuc, w porównaniu do grupy placebo. Jakość życia pacjentów otrzymujących walsartan była lepsza niż w grupie placebo, co potwierdziła zmiana w punktacji według Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life w stosunku do wartości początkowej.²⁵

Dodatkowo, w punkcie końcowym badania frakcja wyrzutowa u pacjentów leczonych walsartanem była znacząco zwiększona, a wymiar końcoworozkurczowy lewej komory znacząco zmniejszony w stosunku do wartości początkowych w porównaniu z grupą placebo, co potwierdza korzystny wpływ walsartanu na parametry strukturalne i czynnościowe serca.²⁶

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu zostało zbadane także w populacji pediatrycznej w czterech randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą oraz w jednym badaniu otwartym, obejmujących łącznie 711 pacjentów w wieku od 6 do mniej niż 18 lat oraz 165 dzieci w wieku od 1 roku do 6 lat. Najczęstszymi współistniejącymi chorobami, które mogły przyczynić się do rozwoju nadciśnienia tętniczego u dzieci uczestniczących w tych badaniach, były zaburzenia nerek i układu moczowego oraz otyłość.²⁷

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku 6 lat lub starszych

W jednym z badań klinicznych uczestniczyło 261 pediatrycznych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat. Pacjenci o masie ciała <35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce dobowej 10, 40 lub 80 mg (dawki małe, średnie i duże), natomiast pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce dobowej 20, 80 lub 160 mg (również klasyfikowane jako dawki małe, średnie i duże).<sup data-drug="Dipper-Mono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym z udziałem 261 pediatrycznych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci o masie ciała 28

Po dwutygodniowym okresie leczenia stwierdzono, że walsartan zmniejszał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki. Wszystkie trzy dawki walsartanu (małe, średnie i duże) powodowały istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu z wartościami wyjściowymi o, odpowiednio, 8, 10 i 12 mmHg.²⁹

W fazie randomizacji, pacjentów ponownie przydzielono losowo do grupy kontynuującej przyjmowanie tej samej dawki walsartanu lub do grupy otrzymującej placebo. U pacjentów, którzy kontynuowali leczenie średnimi lub dużymi dawkami walsartanu, najmniejsze wartości skurczowego ciśnienia tętniczego były o -4 i -7 mmHg niższe od wartości w grupie placebo. Natomiast u pacjentów leczonych małymi dawkami walsartanu, najmniejsze skurczowe ciśnienie tętnicze było podobne do obserwowanego w grupie placebo. Skuteczność przeciwnadciśnieniowa walsartanu była spójna we wszystkich zróżnicowanych demograficznie podgrupach pacjentów.³⁰

W innym badaniu klinicznym uczestniczyło 300 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 18 lat. Pacjentów spełniających kryteria włączenia do badania przydzielono losowo do grupy otrzymującej przez 12 tygodni tabletki walsartanu lub enalaprylu. Dawkowanie dostosowano do masy ciała pacjentów:

• dzieci o masie ciała od ≥18 kg do <35 kg: 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu
• dzieci o masie ciała od ≥35 kg do <80 kg: 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu
• dzieci o masie ciała ≥80 kg: 320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu

<sup data-drug="Dipper-Mono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W innym badaniu klinicznym z udziałem 300 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 18 lat, pacjentów spełniających kryteria włączenia do badania przydzielono losowo do grupy otrzymującej przez 12 tygodni tabletki walsartanu lub enalaprylu. Dzieci o masie ciała między ≥ 18 kg a <35 kg otrzymywały 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; dzieci o masie ciała od ≥35 kg do 31

Wyniki badania wykazały porównywalną skuteczność walsartanu i enalaprylu w zmniejszeniu skurczowego ciśnienia tętniczego – obserwowano redukcję o 15 mmHg w grupie walsartanu i o 14 mmHg w grupie enalaprylu (p <0,0001 w badaniu równoważności). Podobne wyniki uzyskano w odniesieniu do rozkurczowego ciśnienia tętniczego, ze zmniejszeniem o 9,1 mmHg w grupie walsartanu i 8,5 mmHg w grupie enalaprylu.<sup data-drug="Dipper-Mono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne u pacjentów otrzymujących walsartan i u pacjentów leczonych enalaprylem (odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg) (wartość p 32

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat

U dzieci w wieku od 1 roku do 6 lat przeprowadzono dwa badania kliniczne (obejmujące odpowiednio 90 i 75 uczestników). Do badań nie włączono dzieci poniżej 1 roku życia. W pierwszym badaniu porównano skuteczność walsartanu z placebo, jednak nie udało się wykazać zależności reakcji na leczenie od dawki. W drugim badaniu walsartan w większych dawkach powodował większe obniżenie ciśnienia tętniczego, jednak zależność reakcji na leczenie od dawki nie osiągnęła znamienności statystycznej, a różnica między grupą otrzymującą walsartan a grupą przyjmującą placebo nie była istotna.³³

Ze względu na te niezgodności w wynikach badań, stosowanie walsartanu nie jest zalecane u dzieci poniżej 6 roku życia.³⁴

Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań z walsartanem we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolnością serca oraz z niewydolnością serca po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego.³⁵

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istotne dane dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) pochodzą z dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badań: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).³⁶

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi. VA NEPHRON-D badało populację pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.³⁷

Wyniki tych badań nie wykazały znacząco korzystnego wpływu skojarzonej terapii na nerki i/lub układ sercowo-naczyniowy ani na śmiertelność pacjentów. Natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu do monoterapii. Ze względu na zbliżone właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³⁸

Na podstawie tych obserwacji inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.³⁹

Dodatkowych danych dostarczyło badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które miało określić korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie to zakończono przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko niekorzystnych wyników. Zarówno liczba przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.⁴⁰