Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania walsartanu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem. Dane te opierają się na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego.¹

Toksyczność reprodukcyjna i wpływ na rozwój potomstwa

W badaniach na szczurach wykazano, że podawanie walsartanu w dawkach toksycznych dla samic (600 mg/kg mc./dobę) w ostatnich dniach ciąży i podczas laktacji prowadziło do istotnych zaburzeń rozwojowych u potomstwa. Zaobserwowano zmniejszoną przeżywalność, niższą masę ciała oraz opóźniony rozwój u młodych osobników, co objawiało się opóźnionym oddzieleniem małżowin usznych i opóźnionym otwarciem przewodu słuchowego.²

Warto podkreślić, że stosowane w tych badaniach dawki 600 mg/kg mc./dobę były około 18-krotnie wyższe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, co odpowiada dawce doustnej 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg.³

Wpływ na parametry hematologiczne i funkcję nerek

W badaniach nieklinicznych stosowanie wysokich dawek walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) u szczurów powodowało istotne zmiany w parametrach czerwonokrwinkowych, takie jak zmniejszenie liczby erytrocytów, obniżenie stężenia hemoglobiny oraz obniżenie wartości hematokrytu. Ponadto zaobserwowano zmiany w hemodynamice nerek, które obejmowały:⁴

• Nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika w osoczu
• Rozrost kanalików nerkowych
• Bazofilię u samców

Stosowane w tych badaniach dawki (200-600 mg/kg mc.) były około 6-18 razy większe niż maksymalna dawka zalecana u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, co odpowiada doustnej dawce 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg.⁵

U małp szerokonosych podanie podobnych dawek walsartanu wywoływało zbliżone, lecz cięższego stopnia zmiany, szczególnie w obrębie nerek. Obserwowane nefropatie charakteryzowały się zwiększeniem stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu. U obu gatunków zwierząt (szczury i małpy szerokonose) odnotowano również rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego.⁶

Warto podkreślić, że opisane zmiany uznano za wynik farmakologicznego działania walsartanu, które powoduje długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie wyraźne u małp szerokonosych. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, uznaje się, że rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma znaczenia klinicznego u ludzi otrzymujących walsartan w dawkach terapeutycznych.⁷

Badania bezpieczeństwa u młodych zwierząt

Szczególnie istotne są wyniki badań przeprowadzonych na młodych szczurach. Codzienne podawanie walsartanu doustnie nowonarodzonym lub młodym osobnikom (od 7. do 70. dnia po urodzeniu) w dawce wynoszącej zaledwie 1 mg/kg mc./dobę powodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Ta dawka stanowi około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki dla dzieci i młodzieży (4 mg/kg mc./dobę), obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej.⁸

Obserwowane działania nefrotoksyczne stanowią przewidywalne nasilenie farmakologicznych efektów zarówno inhibitorów konwertazy angiotensyny, jak i antagonistów receptora 1 angiotensyny II (do których należy walsartan). Efekty te występują podczas leczenia szczurów w pierwszych 13 dniach życia, co odpowiada okresowi od 36. tygodnia ciąży u ludzi i może się przedłużać nawet do 44. tygodnia od poczęcia.⁹