Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Metformina chlorowodorek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Diabufor XR) charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który różni się istotnie od tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne leku z podziałem na poszczególne procesy.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu obserwuje się znaczące opóźnienie wchłaniania w porównaniu z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu. Maksymalne stężenie (Cmax) występuje po około 7 godzinach (Tmax), podczas gdy w przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu Tmax wynosi zaledwie 2,5 godziny.¹

W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku produktu o natychmiastowym uwalnianiu, Cmax i AUC nie wzrastają proporcjonalnie do podanej dawki. Pole pod krzywą stężenia (AUC) po jednorazowym podaniu doustnym 2000 mg metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalne do wartości obserwowanej po podaniu 1000 mg metforminy w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu, stosowanych dwa razy na dobę.²

Zmienność wewnątrzosobnicza parametrów Cmax i AUC metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna ze zmiennością obserwowaną przy podawaniu metforminy w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie metforminy w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu na czczo powoduje zmniejszenie wartości AUC o około 30%, nie wpływając jednak na wartości Cmax i Tmax.⁴ Interesujące jest to, że skład posiłków ma minimalny wpływ na średnie wchłanianie metforminy z produktu o przedłużonym uwalnianiu.⁵

Natomiast w przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu o mocy 1000 mg, przyjmowanie ich po posiłku zwiększa AUC aż o 77%, powoduje również wzrost Cmax o 26% oraz nieznaczne wydłużenie Tmax o około 1 godzinę.⁶

Kumulacja leku

Po wielokrotnym podawaniu metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach do 2000 mg nie obserwowano żadnej kumulacji leku w organizmie.⁷

Parametry farmakokinetyczne dla różnych mocy tabletek

Dla tabletek o mocy 750 mg, po jednorazowym podaniu doustnym dawki 1500 mg (dwie tabletki), średnie maksymalne stężenie metforminy w osoczu wynosi 1193 ng/ml i występuje średnio po około 5 godzinach (w zakresie od 4 do 12 godzin).⁸

W przypadku tabletek o mocy 1000 mg, po jednorazowym podaniu doustnym po posiłku, średnie maksymalne stężenie metforminy w osoczu wynosi 1214 ng/ml i występuje średnio po około 5 godzinach (w zakresie od 4 do 10 godzin).⁹

Biorównoważność różnych postaci

Badania wykazały, że u zdrowych ochotników, zarówno na czczo jak i po posiłku:

• Metformina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 750 mg, w dawce 1500 mg, jest biorównoważna z dawką 1500 mg metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 500 mg pod względem parametrów Cmax i AUC.¹⁰
• Metformina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 1000 mg jest biorównoważna z dawką 1000 mg metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 500 mg pod względem parametrów Cmax i AUC.¹¹

Dystrybucja

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, co wpływa na jej wysoką biodostępność i szybkie przenikanie do tkanek. Lek przenika również do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w podobnym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy.¹²

Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy waha się w szerokim zakresie od 63 do 276 litrów.¹³

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Co istotne, u ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy, co wskazuje na brak istotnego metabolizmu tego leku.¹⁴

Wydalanie

Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje, że lek jest wydalany zarówno w procesie przesączania kłębuszkowego, jak i wydzielania kanalikowego.¹⁵ Po podaniu doustnym rzeczywisty okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.¹⁶

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszenie klirensu nerkowego metforminy proporcjonalnie do obniżenia klirensu kreatyniny. W konsekwencji dochodzi do wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.¹⁷

Dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są ograniczone i nie pozwalają na wiarygodne oszacowanie ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej grupie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Z tego powodu dostosowanie dawki u tych pacjentów powinno być rozważane w oparciu o skuteczność kliniczną i/lub tolerancję leku.¹⁸