Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania chloramfenikolu, substancji czynnej preparatu Detreomycyna 1%, pochodzące z badań farmakologicznych i toksykologicznych nie wskazują na istnienie szczególnego zagrożenia dla człowieka przy aplikacji miejscowej leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania chloramfenikolu w formie maści do stosowania miejscowego.¹

Farmakokinetykę i ekspozycję systemową

Wykazano, że stężenie chloramfenikolu w surowicy krwi po miejscowym zastosowaniu maści o stężeniu 1% jest co najmniej stukrotnie niższe od stężenia, które mogłoby wywołać ogólnoustrojowe działania niepożądane w praktyce klinicznej. Dane te wskazują na niskie ryzyko wystąpienia efektów systemowych przy stosowaniu preparatu zgodnie z zaleceniami.²

Toksyczność ogólnoustrojowa

W badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na myszach, którym podawano chloramfenikol drogą dożylną, nie stwierdzono ciężkiego działania toksycznego w postaci kardiotoksyczności, neurotoksyczności czy nefrotoksyczności. Dane te potwierdzają relatywnie niski profil toksyczności ogólnoustrojowej chloramfenikolu przy ekspozycji systemowej.³

Cytotoksyczność i metabolity

Przeprowadzono szczegółowe badania in vitro oceniające cytotoksyczność chloramfenikolu oraz jego wybranych metabolitów, w tym:

• nitrozochloramfenikolu
• glukuronianu chloramfenikolu
• pochodnych alkoholowych chloramfenikolu
• dehydrochloramfenikolu
• nitrofenyloaminopropanedionchloramfenikolu (NAP-chloramfenikolu)

Efekt cytotoksyczny, manifestujący się zahamowaniem wbudowywania tymidyny do DNA, zaobserwowano wyłącznie w odniesieniu do trzech metabolitów: nitrozochloramfenikolu, dehydrochloramfenikolu oraz NAP-chloramfenikolu, przy stężeniach w zakresie od 2×10⁴ mol/l do 2×10⁵ mol/l. Co istotne, sam chloramfenikol, jego glukuronian oraz pochodne alkoholowe nie wykazywały działania cytotoksycznego w badaniach in vitro.⁴

Toksyczność reprodukcyjna i teratogenność

Badania nad wpływem na rozród i rozwój potomstwa przeprowadzone na różnych modelach zwierzęcych przyniosły następujące rezultaty:

• Nie wykazano działania teratogennego chloramfenikolu po podaniach doustnych dawek 2-4 razy większych niż dawki stosowane klinicznie w badaniach na szczurach, królikach i małpach
• Wady rozwojowe płodów oraz wady wrodzone potomstwa stwierdzano dopiero po podaniach doustnych dawek 10-40 razy większych od stosowanych klinicznie
• U myszy i królików nawet wysokie dawki (10-40 razy większe od klinicznych) nie powodowały działania teratogennego ani embriotoksycznego

Powyższe wyniki sugerują, że chloramfenikol wykazuje niski potencjał teratogenny przy dawkach terapeutycznych, a efekty toksyczne na rozród pojawiają się dopiero przy znacznie wyższych dawkach.⁵

Wpływ na komórki szpiku kostnego

Badania in vitro na liniach ludzkich komórek macierzystych szpiku kostnego wykazały, że chloramfenikol indukuje apoptozę tych komórek. Stwierdzono również związek pomiędzy tą indukcją apoptozy a występowaniem anemii aplastycznej powodowanej przez chloramfenikol. Jest to istotna obserwacja w kontekście znanego działania niepożądanego chloramfenikolu przy ekspozycji systemowej, jednakże przy niskim wchłanianiu po podaniu miejscowym ryzyko takich efektów jest minimalne.⁶

Tolerancja miejscowa

Dostępne dane przedkliniczne i kliniczne nie wskazują na występowanie pierwotnie drażniącego, alergizującego lub fototoksycznego działania chloramfenikolu stosowanego miejscowo na skórę w stężeniach i dawkach terapeutycznych. Kliniczne badania farmakokinetyczne oraz ocena skuteczności terapeutycznej preparatów chloramfenikolu przeznaczonych do stosowania miejscowego (zarówno do worka spojówkowego, jak i na skórę) potwierdziły dobrą tolerancję miejscową substancji czynnej.⁷

Bezpieczeństwo przedkliniczne – podsumowanie

Całość zgromadzonych danych przedklinicznych wskazuje, że chloramfenikol w formie maści 1% (10 mg/g) do stosowania miejscowego charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa. Brak dowodów na występowanie znaczącej toksyczności miejscowej, a niskie wchłanianie systemowe minimalizuje ryzyko działań ogólnoustrojowych. Nie wykazano działania rakotwórczego, genotoksycznego czy teratogennego przy dawkach odpowiadających stosowanym klinicznie. Znanego ryzyka działania na szpik kostny można uniknąć przy prawidłowym stosowaniu preparatu zgodnie z zaleceniami.⁸