Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Depralin ODT 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W przypadku escytalopramu, substancji czynnej produktu Depralin ODT, nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych. Decyzja ta wynikała z faktu, że połączone badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem escytalopramu i cytalopramu wykazały zbliżony profil bezpieczeństwa. Dlatego dane uzyskane dla cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Kardiotoksyczność w badaniach przedklinicznych

W toksykologicznych badaniach porównawczych przeprowadzonych na szczurach, zarówno escytalopram jak i cytalopram wykazywały potencjalne działanie kardiotoksyczne. Po kilkutygodniowej ekspozycji na dawki wywołujące ogólnoustrojowe działanie toksyczne, obserwowano szkodliwe działanie na mięsień sercowy, w tym rozwój zastoinowej niewydolności serca. Istotne jest, że kardiotoksyczność wydaje się być związana bardziej z maksymalnymi stężeniami escytalopramu w osoczu niż z całkowitą ekspozycją ogólnoustrojową mierzoną parametrem AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie).²

Analizując stężenia leku w osoczu stwierdzono, że maksymalne stężenia, które nie powodowały działań niepożądanych, były 8-krotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego u ludzi. Jednocześnie wartość AUC dla escytalopramu była tylko 3-4 razy większa od wielkości ekspozycji podczas stosowania klinicznego. W przypadku S-enancjomeru cytalopramu, wartości AUC były 6-7 razy wyższe od ekspozycji uzyskiwanej podczas standardowego leczenia u pacjentów.³

Obserwowane działania kardiotoksyczne są prawdopodobnie związane z silnym wpływem leku na aminy biogenne, co oznacza, że są one wtórne do pierwotnego działania farmakologicznego. Skutkuje to zmianami hemodynamicznymi, w szczególności zmniejszeniem przepływu krwi w naczyniach wieńcowych, prowadząc do niedokrwienia. Mimo tych obserwacji, dokładny mechanizm kardiotoksycznego działania escytalopramu u szczurów pozostaje niewyjaśniony.⁴

Co istotne, doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania cytalopramu oraz dane zebrane podczas badań klinicznych z zastosowaniem escytalopramu nie wykazały korelacji pomiędzy wynikami badań przedklinicznych a działaniami obserwowanymi podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁵

Fosfolipidoza w tkankach

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano zjawisko zwiększenia stężenia fosfolipidów w niektórych tkankach szczurów, którym podawano escytalopram lub cytalopram przez dłuższy okres. Zmiany te były szczególnie widoczne w płucach, najądrzach oraz wątrobie. Istotne jest, że zmiany w najądrzach i wątrobie stwierdzano podczas ekspozycji podobnej do występującej u człowieka przy dawkach terapeutycznych. Efekt ten jest odwracalny po zakończeniu leczenia, co sugeruje, że nie prowadzi do trwałych uszkodzeń tkanek.⁶

Zjawisko odkładania się fosfolipidów (fosfolipidoza) u zwierząt obserwowano przy podawaniu wielu leków posiadających właściwości kationów amfifilnych. Należy jednak podkreślić, że nie zostało jednoznacznie ustalone, czy zjawisko to ma istotne znaczenie kliniczne dla człowieka.⁷

Toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach oceniających toksyczny wpływ escytalopramu na rozwój płodów u szczurów zaobserwowano działanie embriotoksyczne. Efekty te obejmowały zmniejszenie masy ciała płodu oraz przemijające opóźnienie kostnienia. Istotne jest, że działania te występowały przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC większą od ekspozycji osiąganej podczas klinicznego stosowania produktu u ludzi. Pomimo obserwowanych działań embriotoksycznych, nie odnotowano zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych u potomstwa.⁸

Dodatkowo, badania dotyczące rozwoju w okresie przed- i pourodzeniowym wykazały zmniejszoną przeżywalność potomstwa w okresie laktacji. Podobnie jak w przypadku działania embriotoksycznego, efekty te obserwowano przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC większą od osiąganej podczas klinicznego stosowania produktu u pacjentów.⁹

Wpływ na płodność

Dane pochodzące z badań na zwierzętach wykazały, że cytalopram może wpływać na parametry związane z płodnością. Obserwowano zmniejszenie wskaźników płodności i ciążowego, redukcję liczby implantacji oraz powstawanie nieprawidłowego nasienia. Istotne jest, że efekty te występowały przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję uzyskiwaną u ludzi podczas stosowania terapeutycznego. Należy podkreślić, że brak jest analogicznych danych dla escytalopramu, co uniemożliwia bezpośrednie wnioskowanie o jego wpływie na płodność.¹⁰