Właściwości farmakokinetyczne leku Daivobet

Przedstawione poniżej dane opisują właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Daivobet maść, zawierającego w jednym gramie 50 mikrogramów kalcypotriolu (w postaci kalcypotriolu jednowodnego) oraz 0,5 mg betametazonu (w postaci dipropionianu). Właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania substancji czynnych po aplikacji miejscowej na skórę.¹

Wchłanianie przez skórę

Wchłanianie systemowe kalcypotriolu i betametazonu z maści Daivobet jest niewielkie i zależy od stanu skóry pacjenta. Badania z wykorzystaniem znakowania radioizotopowego wykazały, że przy aplikacji na zdrową skórę (powierzchnia 625 cm²) na okres 12 godzin, obie substancje czynne wchłaniają się układowo w mniej niż 1% zastosowanej dawki (2,5 g).²

Należy jednak zaznaczyć, że stopień wchłaniania zależy od stanu bariery naskórkowej. W przypadku aplikacji produktu leczniczego na skórę zmienioną łuszczycowo lub zastosowania opatrunku okluzyjnego, wchłanianie może być zwiększone. W przypadku uszkodzonej skóry, produkt wchłania się w przybliżeniu w 24%, co stanowi znacząco wyższy poziom absorpcji.³

Dystrybucja

Po ekspozycji ogólnoustrojowej, zarówno kalcypotriol jak i dipropionian betametazonu wiążą się z białkami osocza w przybliżeniu w 64%. Jest to istotny parametr farmakokinetyczny, ponieważ tylko niezwiązana frakcja substancji jest dostępna biologicznie i może wywierać działanie farmakologiczne.⁴

Badania dystrybucji tkankowej przeprowadzone na szczurach z wykorzystaniem znakowanych radioizotopem substancji czynnych wykazały, że najwyższy poziom radioaktywności po aplikacji kalcypotriolu i dipropionianu betametazonu występował w nerkach i wątrobie. Oznacza to, że te narządy są głównymi miejscami gromadzenia się substancji czynnych i/lub ich metabolitów.⁵

Metabolizm

Obie substancje czynne zawarte w maści Daivobet podlegają szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi po ekspozycji układowej. Proces ten odbywa się głównie w wątrobie, ale także w innych tkankach.⁶

Betametazon, w postaci dipropionianu, jest metabolizowany głównie w wątrobie, ale także w nerkach. Głównymi produktami jego biotransformacji są glukuronidy i estry siarczanowe, które charakteryzują się większą rozpuszczalnością w wodzie, co ułatwia ich wydalanie z organizmu.⁷

W badaniach klinicznych u pacjentów z zaawansowaną łuszczycą leczonych produktem Daivobet (zarówno w postaci żelu, jak i maści) przez okres 4 lub 8 tygodni, stężenia kalcypotriolu i dipropionianu betametazonu we krwi znajdowały się poniżej dolnej granicy oznaczalności analitycznej. Jednakże u niektórych pacjentów udało się wykryć obecność metabolitów obu substancji czynnych, co potwierdza zachodzenie procesów biotransformacji.⁸

Eliminacja

Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji po podaniu dożylnym zarówno dla kalcypotriolu, jak i dipropionianu betametazonu wynosi od 5 do 6 godzin. Jest to stosunkowo krótki czas, jednak należy zaznaczyć, że po aplikacji miejscowej na skórę, rzeczywisty czas wydalania jest znacznie dłuższy – liczy się w dniach. Wynika to z odkładania się substancji czynnych w warstwach skóry i ich stopniowego uwalniania.⁹

Drogi wydalania obu substancji czynnych różnią się między sobą. Kalcypotriol jest wydalany głównie z kałem, co potwierdzono w badaniach na szczurach i świnkach morskich. Z kolei dipropionian betametazonu jest eliminowany przede wszystkim z moczem, co wykazano w badaniach na szczurach i myszach.¹⁰

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z łuszczycą

Przeprowadzono istotne badania farmakokinetyczne z udziałem 34 pacjentów cierpiących na zaawansowaną łuszczycę obejmującą zarówno skórę tułowia, jak i skórę owłosionej głowy. Pacjenci byli leczeni przez okres 4 lub 8 tygodni z zastosowaniem dwóch postaci produktu Daivobet – żelu oraz maści. Wyniki analiz wykazały, że stężenia kalcypotriolu i dipropionianu betametazonu we wszystkich próbkach krwi znajdowały się poniżej dolnej granicy oznaczalności metody analitycznej.¹¹

Co istotne, u niektórych pacjentów udało się jednak zidentyfikować obecność metabolitów obu substancji czynnych – jednego metabolitu kalcypotriolu oraz jednego metabolitu dipropionianu betametazonu. Potwierdza to, że pomimo minimalnej absorpcji systemowej, substancje te podlegają procesom biotransformacji w organizmie.¹²