Właściwości farmakokinetyczne cyklezonidu – charakterystyka produktu leczniczego Cyxodil

Cyklezonid, substancja czynna produktu Cyxodil, jest dostępny w formie aerozolu inhalacyjnego w dawkach 80, 160 i 320 mikrogramów na dawkę inhalacyjną. Preparat zawiera roztwór cyklezonidu w nośniku HFA-134a i etanolu, wykazujący liniową zależność między różnymi dawkami, dawką przypadającą na jedno uruchomienie inhalatora i ekspozycją ogólnoustrojową.¹

Wchłanianie

Wchłanianie cyklezonidu po podaniu doustnym jest niecałkowite, co potwierdzają badania z użyciem cyklezonidu znakowanego izotopem radioaktywnym. Zaledwie 24,5% podanej dawki ulega wchłanianiu drogą doustną.² Dostępność biologiczna zarówno samego cyklezonidu, jak i jego aktywnego metabolitu po podaniu doustnym jest nieistotna klinicznie i wynosi odpowiednio mniej niż 0,5% dla cyklezonidu i mniej niż 1% dla metabolitu.³

Scyntygrafia gamma wykazała, że depozycja leku w płucach u zdrowych osób wynosi 52%.⁴ W badaniu z zastosowaniem cyklezonidu podawanego z inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem stwierdzono, że ogólnoustrojowa dostępność biologiczna czynnego metabolitu przekracza 50%.⁵ Istotne jest, że dawka cyklezonidu, która zostaje połknięta podczas inhalacji, nie zwiększa dawki wchłoniętej ogólnoustrojowo ze względu na niską (<1%) dostępność biologiczną czynnego metabolitu po podaniu doustnym.⁶

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu cyklezonidu osobom zdrowym obserwuje się szybką początkową fazę dystrybucji, co jest zgodne z wysoką lipofilnością tej substancji.⁷ Średnia objętość dystrybucji wynosi 2,9 l/kg.⁸ Całkowity klirens cyklezonidu z surowicy jest wysoki, osiągając średnio 2,0 l/h/kg, co wskazuje na efektywny wychwyt leku przez wątrobę.⁹

Cyklezonid i jego aktywny metabolit wykazują bardzo wysokie wiązanie z białkami osocza. Odsetek związanego z białkami cyklezonidu wynosi średnio 99%, natomiast jego czynnego metabolitu 98-99%, co oznacza praktycznie całkowite wiązanie obu substancji z białkami osocza krwi.¹⁰

Metabolizm

Główną drogą metabolizmu cyklezonidu jest hydroliza do biologicznie czynnego metabolitu z udziałem esteraz znajdujących się w płucach.¹¹ Dalszy metabolizm zachodzi w wątrobie, gdzie cyklezonid jest przekształcany głównie do nieaktywnych metabolitów hydroksylowych przy udziale izoenzymu CYP3A4, co potwierdzono w badaniach z wykorzystaniem mikrosomów wątroby ludzkiej.¹²

W płucach wykrywane są również lipofilne estry będące produktami odwracalnej koniugacji czynnego metabolitu z kwasami tłuszczowymi.¹³ Ta zdolność do tworzenia takich estrów może przyczyniać się do przedłużonego działania leku w tkance płucnej.

Eliminacja

Po podaniu doustnym i dożylnym, cyklezonid jest wydalany głównie z kałem (67%), co wskazuje, że wydalanie z żółcią stanowi główną drogę eliminacji tego leku.¹⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci chorzy na astmę oskrzelową

U pacjentów z łagodną astmą oskrzelową nie obserwuje się zmian właściwości farmakokinetycznych cyklezonidu w porównaniu do osób zdrowych.¹⁵ Oznacza to, że choroba podstawowa, jaką jest łagodna astma, nie wpływa na parametry farmakokinetyczne leku.

Osoby w podeszłym wieku

Dane farmakokinetyczne wskazują, że wiek nie ma wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na czynny metabolit cyklezonidu.¹⁶ Oznacza to, że modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna z powodów farmakokinetycznych.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Osłabiona czynność wątroby może wpływać na wydalanie kortykosteroidów, w tym cyklezonidu.¹⁷ W badaniu z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby w przebiegu marskości wątroby obserwowano większe stężenie czynnego metabolitu cyklezonidu.¹⁸

Ze względu na fakt, że aktywny metabolit cyklezonidu nie jest wydalany przez nerki, nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁹ Można zatem wnioskować, że zaburzenia czynności nerek najprawdopodobniej nie wpływają na farmakokinetykę cyklezonidu i jego aktywnego metabolitu.

Podstawowe parametry farmakokinetyczne cyklezonidu