Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Cyprodiol (2 mg cyproteronu octanu + 0,035 mg etynyloestradiolu)

Produkt leczniczy Cyprodiol zawiera dwie substancje czynne: cyproteronu octan (CPA) oraz etynyloestradiol (EE2), których właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się odmiennymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu substancji czynnych wchodzących w skład tabletek powlekanych Cyprodiol.¹

Cyproteronu octan (CPA) – parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie cyproteronu octanu

Cyproteronu octan po podaniu doustnym charakteryzuje się całkowitym wchłanianiem w szerokim zakresie dawek. Po przyjęciu produktu Cyprodiol, maksymalne stężenie w surowicy osiąga poziom 15 ng CPA/ml po upływie 1,6 godziny od momentu podania. Całkowita biodostępność cyproteronu octanu wynosi 88%. W porównaniu z wodną zawiesiną mikrokrystaliczną, względna biodostępność cyproteronu octanu z produktu leczniczego Cyprodiol jest wyższa i wynosi 109%.²

Dystrybucja cyproteronu octanu

W osoczu cyproteronu octan występuje przede wszystkim w postaci związanej z białkami. Jedynie około 3,5-4% cyproteronu octanu pozostaje w formie wolnej, podczas gdy pozostała część wiąże się z albuminami. Co istotne, nie udowodniono wiązania cyproteronu octanu z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG, ang. Sex Hormone Binding Globulin), w związku z czym zmiany stężenia SHBG wywołane przez etynyloestradiol nie wpływają na farmakokinetykę cyproteronu octanu.³

Metabolizm cyproteronu octanu

Cyproteronu octan podlega metabolizmowi poprzez różne szlaki metaboliczne, w tym poprzez hydroksylację oraz koniugację. Głównym metabolitem wykrywanym w ludzkim osoczu jest 15β-hydroxy-CPA.⁴

Wydalanie cyproteronu octanu

Stężenie cyproteronu octanu w osoczu zmniejsza się dwufazowo. Okresy półtrwania dla poszczególnych faz eliminacji wynoszą odpowiednio 0,8 godziny oraz 2,3 dnia. Klirens cyproteronu octanu został określony na poziomie 3,6 ml·min⁻¹·kg mc.⁻¹. Część podanej dawki cyproteronu octanu jest wydalana w postaci niezmienionej z żółcią. Znacząca część dawki jest eliminowana w postaci metabolitów, przy czym wydalanie przez nerki i z żółcią zachodzi w stosunku 3:7, z okresem półtrwania wynoszącym 1,9 dnia. Wydalanie metabolitów z osocza odbywa się z podobną szybkością, a okres półtrwania dla tego procesu wynosi 1,7 dnia.⁵

Stan stacjonarny cyproteronu octanu

Ze względu na długi okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji cyproteronu octanu, podczas codziennego stosowania leku w trakcie jednego cyklu należy oczekiwać kumulacji cyproteronu octanu w osoczu. Średnie maksymalne stężenie wzrasta z 15 ng/ml (dzień 1.) do 21 ng/ml na koniec pierwszego cyklu leczenia, a następnie do 24 ng/ml na zakończenie trzeciego cyklu terapii. Stan stacjonarny osiągany jest po około 10 dniach stosowania leku. W trakcie długotrwałego leczenia stężenie cyproteronu octanu zwiększa się podczas kolejnych cykli leczenia około 2-2,5 krotnie. Warto podkreślić, że palenie tytoniu nie wpływa na farmakokinetykę cyproteronu octanu.⁶

Etynyloestradiol (EE2) – parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie etynyloestradiolu

Etynyloestradiol podawany doustnie jest szybko i całkowicie wchłaniany. Po jednorazowym przyjęciu produktu leczniczego Cyprodiol maksymalne stężenie etynyloestradiolu w surowicy osiąga wartość około 80 pg/ml i występuje po 1,7 godziny od momentu podania. Względna biodostępność etynyloestradiolu z produktu leczniczego Cyprodiol w porównaniu z wodną zawiesiną mikrokrystaliczną jest praktycznie całkowita.⁷

Dystrybucja etynyloestradiolu

W przypadku etynyloestradiolu pozorna objętość dystrybucji wynosi około 5 l/kg masy ciała. Etynyloestradiol w dużym stopniu, lecz niespecyficznie wiąże się z albuminami osocza. Jedynie 2% substancji pozostaje w postaci wolnej. Dostępność biologiczna etynyloestradiolu może ulegać zmniejszeniu lub zwiększeniu pod wpływem innych substancji leczniczych. Warto zaznaczyć, że nie występują interakcje z witaminą C stosowaną w dużych dawkach.⁸

Metabolizm etynyloestradiolu

Etynyloestradiol podlega metabolizmowi zarówno podczas wchłaniania, jak i podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej i zmiennej dostępności biologicznej po podaniu doustnym. Klirens metaboliczny etynyloestradiolu z osocza został określony na około 5 ml/min/kg masy ciała.⁹

Wydalanie etynyloestradiolu

Stężenie etynyloestradiolu w osoczu zmniejsza się dwufazowo. Okresy półtrwania dla poszczególnych faz eliminacji wynoszą 1-2 godziny oraz około 20 godzin. Z powodów analitycznych, parametry te mogą zostać oszacowane tylko po podaniu dużych dawek. Etynyloestradiol w postaci niezmienionej nie jest wydalany. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane przez nerki i z żółcią w stosunku 4:6, z okresem półtrwania wynoszącym około 1 dzień.¹⁰

Stan stacjonarny etynyloestradiolu

Zgodnie z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji etynyloestradiolu oraz częstością dawkowania (raz na dobę), odnotowano 30-40% wzrost stężenia etynyloestradiolu w porównaniu z jednorazowym podaniem. Stan stacjonarny etynyloestradiolu jest osiągany po 3-4 dniach regularnego stosowania produktu Cyprodiol.¹¹

Porównanie parametrów farmakokinetycznych składników produktu Cyprodiol