Właściwości farmakokinetyczne leku

Znajomość właściwości farmakokinetycznych losartanu potasowego, aktywnego składnika preparatu COZAAR, ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia jego mechanizmu działania i parametrów klinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, którym podlega lek w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie substancji czynnej

Losartan potasowy po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrą absorpcją z przewodu pokarmowego. Istotnym elementem procesu wchłaniania jest efekt pierwszego przejścia, podczas którego tworzy się czynny metabolit kwasu karboksylowego oraz inne metabolity pozbawione aktywności farmakologicznej.²

Dostępność biologiczna losartanu podawanego w postaci tabletek wynosi około 33%. Maksymalne stężenie w osoczu dla samego losartanu osiągane jest stosunkowo szybko – po około 1 godzinie od podania, natomiast dla jego aktywnego metabolitu szczyt stężenia pojawia się nieco później, po 3-4 godzinach.³

Dystrybucja w organizmie

Zarówno losartan, jak i jego aktywny metabolit wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza – w ponad 99% wiążą się z białkami, głównie z albuminami. Ta silna interakcja z białkami ma istotny wpływ na farmakokinetykę i działanie leku.⁴

Całkowita objętość dystrybucji losartanu została określona na poziomie 34 litrów, co świadczy o relatywnie dobrym przenikaniu leku do tkanek.⁵

Metabolizm leku

Metabolizm losartanu jest istotnym elementem jego działania farmakologicznego. Około 14% dawki losartanu podanej zarówno drogą dożylną, jak i doustną, ulega przemianie do czynnego metabolitu, który w znaczący sposób przyczynia się do efektu terapeutycznego.⁶

Badania z wykorzystaniem losartanu znakowanego izotopowo (węglem 14C) wykazały, że aktywność promieniotwórcza w osoczu związana jest głównie z losartanem i jego aktywnym metabolitem. Warto zauważyć, że istnieje niewielka grupa pacjentów (około 1% badanych), u których stwierdzono minimalne przekształcenie losartanu w czynny metabolit, co może przekładać się na zmienioną odpowiedź na lek.⁷

Poza czynnym metabolitem w procesie biotransformacji powstają również metabolity nieczynne, które nie przyczyniają się do efektu terapeutycznego.⁸

Eliminacja z organizmu

Klirens osoczowy losartanu wynosi około 600 ml/min, natomiast jego aktywnego metabolitu jest znacznie niższy – około 50 ml/min. Ta różnica wpływa na czas utrzymywania się aktywnych składników w krążeniu.⁹

Klirens nerkowy losartanu i jego aktywnego metabolitu wynosi odpowiednio 74 ml/min oraz 26 ml/min, co sugeruje, że eliminacja nerkowa stanowi jedną z dróg usuwania leku i jego metabolitów z organizmu.¹⁰

Po doustnym podaniu losartanu około 4% dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej, natomiast około 6% dawki pojawia się w moczu w formie aktywnego metabolitu.¹¹

Farmakokinetyka losartanu i jego aktywnego metabolitu wykazuje charakter liniowy do dawki doustnej wynoszącej 200 mg. Oznacza to, że w tym zakresie dawkowania, wzrost dawki powoduje proporcjonalny wzrost stężenia w osoczu.¹²

Stężenia losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszają się w sposób wielowykładniczy, a ich okresy półtrwania wynoszą odpowiednio około 2 godzin i 6-9 godzin. Dłuższy okres półtrwania aktywnego metabolitu ma istotne znaczenie kliniczne dla utrzymania efektu terapeutycznego. Przy podawaniu raz na dobę dawki do 100 mg nie obserwuje się istotnej kumulacji w osoczu ani losartanu, ani jego aktywnego metabolitu, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania w schemacie dawkowania raz na dobę.¹³

W procesie eliminacji losartanu i jego metabolitów uczestniczą zarówno drogi żółciowe, jak i nerkowe. Po doustnym podaniu losartanu znakowanego węglem 14C około 35% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, a 58% w kale. W przypadku podania dożylnego, wartości te wynoszą odpowiednio 43% w moczu i 50% w kale.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu krwi nie różniło się w istotny sposób od stężenia obserwowanego u młodszych pacjentów z nadciśnieniem. Wskazuje to na brak konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na wiek.¹⁵

Różnice między płciami

Zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce losartanu pomiędzy kobietami a mężczyznami. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu krwi było nawet dwukrotnie wyższe niż u mężczyzn z tą samą jednostką chorobową. Co ciekawe, stężenie aktywnego metabolitu w osoczu krwi nie wykazywało różnic zależnych od płci.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątroby, stężenia losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu krwi były znacząco podwyższone. Stężenie losartanu było około 5-krotnie wyższe, a jego aktywnego metabolitu 1,7-krotnie wyższe w porównaniu do wartości obserwowanych u młodych, zdrowych ochotników płci męskiej. Ta istotna różnica wskazuje na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Stężenia losartanu w osoczu krwi pozostają niezmienione u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 10 ml/minutę. Natomiast u pacjentów hemodializowanych, wartość AUC (pola pod krzywą stężenia w czasie) dla losartanu jest około dwukrotnie większa w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁸

Co istotne, stężenia aktywnego metabolitu w osoczu krwi nie ulegają zmianie ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ani u osób poddawanych hemodializie. Ważną informacją kliniczną jest fakt, że losartanu ani jego aktywnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.¹⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono specjalne badania farmakokinetyczne losartanu z udziałem 50 dzieci z nadciśnieniem, w wieku od ponad 1 miesiąca do poniżej 16 lat. Pacjenci przyjmowali losartan doustnie w dawce wynoszącej około 0,54 do 0,77 mg/kg.²⁰

Wyniki badań potwierdziły, że losartan jest przekształcany do aktywnego metabolitu we wszystkich grupach wiekowych. Parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniu doustnym są zbliżone u niemowląt, dzieci uczących się chodzić, dzieci w wieku przedszkolnym, szkolnym oraz u młodzieży.²¹

Zaobserwowano natomiast istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych aktywnego metabolitu pomiędzy różnymi grupami wiekowymi. Różnice te okazały się statystycznie znamienne przy porównaniu dzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą. Szczególnie interesującym odkryciem było stwierdzenie, że ekspozycja na lek u niemowląt i dzieci uczących się chodzić była stosunkowo wysoka.²²