Właściwości farmakodynamiczne

Losartan, składnik aktywny leku Cozaar, jest syntetycznym antagonistą receptora angiotensyny II, stosowanym doustnie, który wykazuje selektywne działanie na receptory AT1. Jego mechanizm działania opiera się na blokowaniu istotnych fizjologicznie efektów wywoływanych przez angiotensynę II, która jest głównym aktywnym hormonem układu renina-angiotensyna oraz ważnym czynnikiem w patofizjologii nadciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania

Angiotensyna II wiążąc się z receptorami AT1, obecnymi w wielu tkankach (m.in. w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu), wywołuje szereg istotnych działań biologicznych, w tym zwężanie naczyń, uwalnianie aldosteronu oraz pobudzanie proliferacji komórek mięśni gładkich.²

Losartan oraz jego farmakologicznie czynny metabolit, kwas karboksylowy (E 3174), selektywnie blokują receptor AT1, hamując zarówno in vitro, jak i in vivo wszystkie istotne fizjologicznie działania angiotensyny II, niezależnie od jej pochodzenia lub drogi syntezy.³

Co istotne, losartan nie wykazuje aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 ani nie wpływa na inne receptory hormonalne lub kanały jonowe istotne w regulacji układu krążenia. Ponadto nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego za rozkład bradykininy, dzięki czemu nie nasilają się działania niepożądane związane z bradykininą.⁴

Efekty farmakodynamiczne

Stosowanie losartanu prowadzi do usunięcia ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny, co skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza (PRA) i w konsekwencji wzrostem stężenia angiotensyny II. Pomimo tego zwiększenia, działanie przeciwnadciśnieniowe i zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu utrzymują się, co świadczy o skutecznym zablokowaniu receptorów angiotensyny II. Po zakończeniu leczenia losartanem wartości PRA i stężenie angiotensyny II wracają do wartości wyjściowych w ciągu trzech dni.⁵

Warto podkreślić, że czynny metabolit losartanu wykazuje 10 do 40 razy większą skuteczność niż związek macierzysty przy porównaniu takiej samej masy obu substancji. Zarówno losartan, jak i jego główny metabolit wykazują znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2.⁶

Badania kliniczne w nadciśnieniu tętniczym

Kontrolowane badania kliniczne wykazały, że podawanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powodowało statystycznie istotne zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi. Porównanie pomiarów wykonanych 24 godziny po podaniu leku z pomiarami wykonanymi 5-6 godzin po podaniu wykazało utrzymywanie się efektu hipotensyjnego przez całą dobę z zachowaniem naturalnego rytmu dobowego. Zmniejszenie ciśnienia pod koniec okresu między dawkami (po 24h) stanowiło około 70-80% efektu obserwowanego po 5-6 godzinach od przyjęcia leku.⁷

Losartan nie wywołuje efektu „z odbicia” po odstawieniu, a jego działanie przeciwnadciśnieniowe nie wpływa istotnie klinicznie na częstość akcji serca. Lek wykazuje równą skuteczność u mężczyzn i kobiet oraz u pacjentów młodszych (poniżej 65 lat) i starszych z nadciśnieniem.⁸

Badanie LIFE

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) było randomizowanym badaniem z potrójnie ślepą próbą z aktywną kontrolą, przeprowadzonym wśród 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55-80 lat z potwierdzonym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej losartan (50 mg raz na dobę) lub atenolol (50 mg raz na dobę). W razie potrzeby dodawano hydrochlorotiazyd (12,5 mg) oraz zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę. W przypadku braku uzyskania docelowego ciśnienia tętniczego (poniżej 140/90 mmHg) do schematu leczenia dodawano inne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II czy beta-adrenolityków.⁹

Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego.¹⁰

Wyniki badania wykazały, że ciśnienie tętnicze uległo znaczącemu obniżeniu do podobnych wartości w obu grupach. Leczenie losartanem doprowadziło do 13% zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z atenololem (p=0,021; 95% przedział ufności 0,77-0,98). Było to głównie wynikiem zmniejszenia częstości występowania udaru mózgu o 25% w grupie losartanu w porównaniu z atenololem (p=0,001; 95% przedział ufności 0,63-0,89). Nie zaobserwowano natomiast znaczących różnic w częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów mięśnia sercowego między porównywanymi grupami.¹¹

Istotne jest, że w badaniu LIFE stwierdzono różnice w skuteczności leczenia w zależności od rasy pacjentów. U pacjentów rasy czarnej leczonych losartanem zaobserwowano większe ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, zwłaszcza udaru mózgu, w porównaniu z pacjentami tej rasy leczonych atenololem. Dlatego wyniki badania LIFE dotyczące redukcji zachorowalności/śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych podczas leczenia losartanem w porównaniu do atenololu nie dotyczą pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem i przerostem lewej komory serca.¹²

Badanie RENAAL

Badanie RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) było kontrolowanym badaniem klinicznym przeprowadzonym globalnie z udziałem 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2 i białkomoczem, z nadciśnieniem lub bez, z czego 751 pacjentów leczono losartanem.¹³

Celem badania było wykazanie ochronnego działania losartanu potasowego na nerki, wykraczającego poza korzyści wynikające ze zmniejszenia ciśnienia tętniczego. Pacjenci z białkomoczem i stężeniem kreatyniny w surowicy 1,3-3,0 mg/dl zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej losartan (dawka początkowa 50 mg raz na dobę, stopniowo zwiększana w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego) lub placebo, z możliwością stosowania konwencjonalnych leków przeciwnadciśnieniowych, z wyjątkiem inhibitorów ACE i antagonistów angiotensyny II.¹⁴

Dawkę losartanu zwiększano stopniowo do 100 mg raz na dobę w zależności od potrzeb; 72% pacjentów przyjmowało dawkę 100 mg przez większość okresu badania. Średni okres obserwacji wynosił 3,4 roku (maksymalnie do 4,6 roku).¹⁵

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkową niewydolność nerek (konieczność dializoterapii lub przeszczepu) lub zgon. Wyniki badania wykazały, że leczenie losartanem (327 przypadków) w porównaniu z placebo (359 przypadków) wiązało się z 16,1% zmniejszeniem ryzyka (p=0,022) wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego.¹⁶

Analiza poszczególnych składowych pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała istotne zmniejszenie ryzyka w grupie leczonej losartanem:¹⁷

• Zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy o 25,3% (p=0,006)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 28,6% (p=0,002)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu o 19,9% (p=0,009)
• Zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy lub wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 21,0% (p=0,01)

Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy grupami pod względem częstości zgonów ze wszystkich przyczyn. Losartan był dobrze tolerowany, o czym świadczy zbliżona częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w porównaniu z grupą placebo.¹⁸

Badanie HEAAL

Badanie HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) było kontrolowanym badaniem klinicznym przeprowadzonym globalnie z udziałem 3834 pacjentów w wieku 18-98 lat z niewydolnością serca (klasa NYHA II-IV) i nietolerancją leczenia inhibitorami ACE. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg lub 150 mg raz na dobę, jako uzupełnienie terapii konwencjonalnej z wyłączeniem inhibitorów ACE.¹⁹

Pacjentów obserwowano przez ponad 4 lata (mediana 4,7 roku). Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zgony z dowolnej przyczyny lub hospitalizację z powodu niewydolności serca.²⁰

Wyniki wykazały, że leczenie losartanem w dawce 150 mg (828 przypadków) w porównaniu z dawką 50 mg (889 przypadków) wiązało się z 10,1% zmniejszeniem ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (p=0,027; 95% przedział ufności 0,82-0,99). Efekt ten wynikał głównie ze zmniejszenia częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 13,5% w grupie otrzymującej wyższą dawkę (p=0,025; 95% przedział ufności 0,76-0,98).²¹

Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami pod względem częstości zgonów ze wszystkich przyczyn. Niewydolność nerek, niedociśnienie i hiperkaliemia występowały częściej w grupie otrzymującej dawkę 150 mg, jednak te działania niepożądane nie prowadziły do istotnie większej częstości przerwania leczenia w tej grupie.²²

Badania ELITE I i ELITE II

W 48-tygodniowym badaniu ELITE, przeprowadzonym u 722 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA), nie zaobserwowano różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, jakim były utrzymujące się zaburzenia czynności nerek, między grupą leczoną losartanem a grupą leczoną kaptoprylem.²³

Zaobserwowane w badaniu ELITE I zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów leczonych losartanem w porównaniu z kaptoprylem nie zostało potwierdzone w badaniu ELITE II.²⁴

W badaniu ELITE II porównywano losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa 12,5 mg, stopniowo zwiększana) z kaptoprylem w dawce 50 mg trzy razy na dobę (dawka początkowa 12,5 mg, stopniowo zwiększana). Pierwszorzędowym punktem końcowym była śmiertelność całkowita.²⁵

Badanie objęło 3152 pacjentów z niewydolnością serca (stopień II-IV wg NYHA), obserwowanych przez około dwa lata (mediana 1,5 roku). Pierwszorzędowy punkt końcowy nie wykazał statystycznie istotnej różnicy pomiędzy losartanem a kaptoprylem w zakresie zmniejszenia śmiertelności całkowitej.²⁶

W obu tych badaniach klinicznych losartan był lepiej tolerowany niż kaptopryl, co oceniono na podstawie znacznie mniejszej częstości przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych oraz znacznie mniejszej częstości występowania kaszlu.²⁷

Zwiększoną śmiertelność obserwowano w badaniu ELITE II w małych podgrupach (22% wszystkich pacjentów z niewydolnością serca) przyjmujących beta-adrenolityki na początku badania.²⁸

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), które badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁹

Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.³⁰

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³¹

W związku z powyższym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³²

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.³³

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren, w porównaniu z grupą placebo, zaobserwowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, a także zwiększoną częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek).³⁴

Badania u dzieci i młodzieży

Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży

Działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu ustalono w badaniu klinicznym z udziałem 177 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem w wieku 6-16 lat, z masą ciała >20 kg i szybkością przesączania kłębuszkowego >30 ml/min/1,73 m². Pacjenci o masie ciała >20 kg do 50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę.³⁵

Po trzech tygodniach leczenia wykazano, że losartan podawany raz na dobę zmniejszał ciśnienie krwi w sposób zależny od dawki. Związek z reakcją na dawkę był szczególnie wyraźny w grupie przyjmującej małą dawkę w porównaniu z grupą przyjmującą średnią dawkę (okres I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), natomiast był słabszy przy porównaniu grupy przyjmującej średnią dawkę z grupą przyjmującą dużą dawkę (okres I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Najniższe badane dawki, 2,5 mg i 5 mg, odpowiadające średniej dobowej dawce 0,07 mg/kg, nie wykazały jednak jednoznacznej skuteczności przeciwnadciśnieniowej.³⁶

Wyniki te potwierdzono w II okresie badania, kiedy po trzech tygodniach leczenia pacjenci zostali losowo przydzieleni do kontynuacji stosowania losartanu lub placebo. Najwyższy wzrost ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo zaobserwowano w grupie przyjmującej średnią dawkę (6,70 mmHg średnia dawka vs. 5,38 mmHg duża dawka). Wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi był taki sam zarówno u pacjentów otrzymujących placebo, jak i u tych kontynuujących stosowanie losartanu w najniższej dawce w każdej grupie, co sugeruje brak znaczącego działania przeciwnadciśnieniowego najmniejszej dawki.³⁷

Należy podkreślić, że nie zbadano długoterminowego wpływu losartanu na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny u dzieci. Nie określono również długoterminowej skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego losartanem w dzieciństwie w odniesieniu do zmniejszania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i umieralności.³⁸

Białkomocz u dzieci i młodzieży

Wpływ losartanu na białkomocz oceniono w 12-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo i aktywnym komparatorem (amlodypiną), przeprowadzonym u dzieci z białkomoczem i nadciśnieniem tętniczym (N=60) oraz u dzieci z białkomoczem bez nadciśnienia tętniczego (N=246). Białkomocz definiowano jako stosunek zawartości białka do kreatyniny w moczu na poziomie ≥0,3.³⁹

Pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (6-18 lat) losowo przydzielono do grupy przyjmującej losartan (n=30) lub amlodypinę (n=30). Pacjentów bez nadciśnienia (1-18 lat) losowo przydzielono do grupy przyjmującej losartan (n=122) lub placebo (n=124). Losartan podawano w dawkach od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (maksymalnie 100 mg/dobę), a amlodypinę w dawkach od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (maksymalnie 5 mg/dobę).⁴⁰

Po 12 tygodniach leczenia u pacjentów przyjmujących losartan wystąpiło statystycznie istotne obniżenie białkomoczu o 36% w stosunku do wartości początkowej, w porównaniu ze zwiększeniem o 1% w grupie placebo/amlodypiny (p≤0,001). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmujących losartan wystąpiło statystycznie istotne obniżenie białkomoczu o 41,5% (95% CI -29,9; -51,1) w porównaniu z +2,4% (95% CI -22,2; 14,1) u pacjentów przyjmujących amlodypinę.⁴¹

Obniżenie wartości zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego było większe w grupie przyjmującej losartan (-5,5/-3,8 mmHg) w porównaniu z grupą przyjmującą amlodypinę (-0,1/+0,8 mmHg). U pacjentów bez nadciśnienia tętniczego odnotowano niewielkie obniżenie ciśnienia tętniczego w grupie przyjmującej losartan (-3,7/-3,4 mmHg) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo.⁴²

Nie zaobserwowano istotnego związku pomiędzy zmniejszeniem białkomoczu a obniżeniem ciśnienia tętniczego, choć istnieje możliwość, że obniżenie ciśnienia tętniczego mogło częściowo przyczynić się do zmniejszenia białkomoczu w grupie pacjentów przyjmujących losartan.⁴³

Długoterminowe działanie losartanu u dzieci z białkomoczem badano w otwartej fazie przedłużenia tego samego badania przez okres do trzech lat. Do fazy przedłużenia włączono 268 pacjentów, którzy zostali randomizowani do grupy losartanu (N=134) lub enalaprylu (N=134), a 109 pacjentów było obserwowanych przez ≥3 lata.⁴⁴

Zakresy dawek losartanu i enalaprylu, podawanych według uznania badacza, wynosiły odpowiednio 0,30-4,42 mg/kg/dobę oraz 0,02-1,13 mg/kg/dobę. W przypadku większości pacjentów maksymalna dawka dobowa nie przekraczała 50 mg u pacjentów o masie ciała 50 kg.⁴⁵

Wyniki fazy przedłużenia badania wykazały dobrą tolerancję losartanu, który powodował trwałe zmniejszenie białkomoczu bez istotnych zmian szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR) przez okres 3 lat. U pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (n=205) enalapryl miał ilościowo większy wpływ na białkomocz w porównaniu do losartanu (-33,0% (95%CI -47,2;-15,0) vs -16,6% (95%CI -34,9; 6,8)) oraz na GFR (9,4(95%CI 0,4; 18,4) vs -4,0(95%CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73 m²). Natomiast u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (n=49) losartan wykazał ilościowo większy wpływ na białkomocz (-44,5% (95%CI -64,8; -12,4) vs -39,5% (95%CI -62,5; -2,2)) oraz na GFR (18,9 (95%CI 5,2; 32,5) vs -13,4 (95%CI -27,3; 0,6) ml/min/1,73 m²).⁴⁶

Badanie ustalania dawki u niemowląt i małych dzieci

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność losartanu oceniono również w otwartym badaniu ustalania dawki optymalnej, przeprowadzonym u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 6 lat z nadciśnieniem tętniczym. 101 pacjentów randomizowano do trzech różnych dawek początkowych losartanu: małej dawki 0,1 mg/kg mc./dobę (N=33), dawki średniej 0,3 mg/kg mc./dobę (N=34) lub dużej dawki 0,7 mg/kg mc./dobę (N=34). 27 dzieci z tej grupy stanowiły niemowlęta w wieku od 6 do 23 miesięcy.⁴⁷

U pacjentów, u których nie uzyskano docelowego ciśnienia tętniczego po 3, 6 i 9 tygodniach leczenia i którzy nie przyjmowali maksymalnej dawki losartanu (1,4 mg/kg mc./dobę, maksymalnie 100 mg/dobę), zwiększano dawkę do następnej, wyższej dawki. 90 spośród 99 pacjentów (90,9%) przeszło do fazy przedłużenia badania z wizytami kontrolnymi co 3 miesiące, a średni czas leczenia wynosił 264 dni.⁴⁸

Podsumowując, we wszystkich trzech grupach leczonych zaobserwowano podobne obniżenie ciśnienia tętniczego w stosunku do wartości wyjściowych. Zmiana ciśnienia skurczowego w 3. tygodniu leczenia wynosiła odpowiednio -7,3, -7,6 i -6,7 mmHg, a obniżenie ciśnienia rozkurczowego -8,2, -5,1 i -6,7 mmHg w grupach przyjmujących małą, średnią i dużą dawkę. Nie odnotowano jednak statystycznie istotnej zależności między dawką a wpływem na ciśnienie skurczowe i rozkurczowe.⁴⁹

Losartan podawany w dawkach do 1,4 mg/kg mc./dobę był na ogół dobrze tolerowany przez dzieci w wieku od 6 miesięcy do 6 lat z nadciśnieniem tętniczym po 12 tygodniach leczenia, a profil bezpieczeństwa był porównywalny we wszystkich grupach leczonych.⁵⁰