Właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny

Lewocetyryzyna charakteryzuje się farmakokinetyką o przebiegu liniowym oraz niezależną od dawki i czasu, a także wykazuje małą zmienność osobniczą. Profil farmakokinetyczny lewocetyryzyny jako pojedynczego enancjomeru jest identyczny jak w przypadku podania cetyryzyny (racematu). Istotne jest, że podczas procesów wchłaniania i eliminacji nie zachodzi odwrócenie chiralności cząsteczki.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lewocetyryzyna wchłania się szybko i w znacznym stopniu. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 0,9 godziny od przyjęcia leku. Stan stacjonarny ustala się już po dwóch dniach stosowania. Typowe stężenie maksymalne wynosi 270 ng/ml po jednokrotnym podaniu oraz 308 ng/ml po wielokrotnym podaniu dawki 5 mg. Warto zaznaczyć, że stopień wchłaniania nie jest uzależniony od wielkości dawki ani przyjmowania pokarmu, jednak pokarm może wpływać na zmniejszenie stężenia maksymalnego oraz przesunięcie w czasie jego wystąpienia.²

Dystrybucja

Dystrybucja lewocetyryzyny w organizmie jest ograniczona, na co wskazuje objętość dystrybucji wynosząca zaledwie 0,4 l/kg. Lek w 90% wiąże się z białkami osocza. Obecnie brak jest danych dotyczących dystrybucji tkankowej lewocetyryzyny u ludzi oraz jej zdolności do przenikania przez barierę krew-mózg. Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że najwyższe stężenia leku występują w wątrobie i nerkach, natomiast najniższe w ośrodkowym układzie nerwowym.³

Metabolizm

Lewocetyryzyna charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem – mniej niż 14% dawki podlega przemianom metabolicznym w organizmie człowieka. Z tego powodu różnice wynikające z polimorfizmu genetycznego lub równoczesnego przyjmowania inhibitorów enzymów mają niewielkie znaczenie kliniczne. Lek podlega następującym procesom metabolicznym:

• utlenianiu pierścienia aromatycznego
• N- i O-dealkilacji
• sprzęganiu z tauryną

Reakcje dealkilacji przebiegają głównie przy udziale CYP 3A4, natomiast utlenianie pierścienia aromatycznego zachodzi z udziałem licznych, często niezidentyfikowanych izoenzymów CYP. Lewocetyryzyna, nawet w stężeniach znacznie przekraczających stężenia maksymalne po podaniu dawki 5 mg, nie wykazuje wpływu na aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Ze względu na niski stopień metabolizmu oraz brak hamowania enzymów metabolizujących, interakcje metaboliczne lewocetyryzyny z innymi substancjami są mało prawdopodobne.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania lewocetyryzyny w osoczu u osób dorosłych wynosi 7,9 ± 1,9 godziny. Średni pozorny całkowity klirens to 0,63 ml/min/kg masy ciała. Lek i jego metabolity są wydalane głównie z moczem (85,4% dawki), natomiast z kałem wydala się tylko 12,9% dawki. Eliminacja lewocetyryzyny przez nerki odbywa się zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i przez aktywne wydzielanie kanalikowe.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Pozorny klirens lewocetyryzyny wykazuje ścisły związek z klirensem kreatyniny. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami leku w zależności od wartości klirensu kreatyniny. U osób ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem obserwuje się znaczące zmniejszenie całkowitego klirensu leku – aż o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Standardowy czterogodzinny zabieg hemodializy usuwa mniej niż 10% przyjętej dawki lewocetyryzyny.<sup data-drug="Contrahist" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pozorny klirens lewocetyryzyny z organizmu zależy od klirensu kreatyniny. Dlatego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami lewocetyryzyny w zależności od klirensu kreatyniny. U osób ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem całkowity klirens leku z organizmu jest zmniejszony o około 80%, w porównaniu z osobami zdrowymi. Ilość lewocetyryzyny usunięta w czasie standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy wynosiła 6

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne u dzieci w wieku 6-11 lat o masie ciała 20-40 kg, którym podawano lewocetryzynę w pojedynczej dawce 5 mg, wykazały, że wartości Cmax i AUC były około 2-krotnie większe niż u zdrowych dorosłych. Średnie stężenie maksymalne (Cmax) wyniosło 450 ng/ml i było osiągane po średnio 1,2 godziny. U dzieci zaobserwowano większy o 30% klirens całkowity znormalizowany względem masy ciała oraz krótszy o 24% okres półtrwania eliminacji w porównaniu do osób dorosłych.⁷

Dla dzieci poniżej 6 lat brak jest bezpośrednich badań farmakokinetycznych. Przeprowadzono natomiast retrospektywną analizę farmakokinetyczną obejmującą 324 pacjentów (181 dzieci w wieku 1-5 lat, 18 dzieci w wieku 6-11 lat i 124 dorosłych w wieku 18-55 lat), którzy przyjmowali lewocetryzynę w dawkach od 1,25 mg do 30 mg, pojedynczo lub wielokrotnie. Analiza wykazała, że przewidywane stężenie leku w osoczu po podaniu dawki 1,25 mg raz na dobę u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat jest zbliżone do stężenia w osoczu osób dorosłych przyjmujących 5 mg leku raz na dobę.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące farmakokinetyki u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Po wielokrotnym podaniu doustnym lewocetyryzyny w dawce 30 mg raz na dobę przez 6 dni u pacjentów w wieku 65-74 lat stwierdzono, że klirens całkowity był o około 33% mniejszy w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Badania nad cetryzyną (racematem) wykazały, że jej rozkład jest uzależniony bardziej od czynności nerek niż od wieku pacjenta. Ta sama zależność dotyczy lewocetyryzyny, gdyż zarówno ona, jak i cetyryzyna są wydalane głównie z moczem. W związku z tym u pacjentów w podeszłym wieku dawkę lewocetyryzyny należy dostosować do czynności nerek.⁹

Płeć

Wyniki badań farmakokinetycznych przeprowadzonych na grupie 77 pacjentów (40 mężczyzn, 37 kobiet) poddano analizie pod kątem wpływu płci na parametry farmakokinetyczne. Zaobserwowano nieznacznie krótszy okres półtrwania u kobiet (7,08 ± 1,72 godziny) w porównaniu z mężczyznami (8,62 ± 1,84 godziny). Jednocześnie klirens po podaniu doustnym dawki dostosowanej do masy ciała był podobny u obu płci – u kobiet wynosił 0,67 ± 0,16 ml/min/kg mc., a u mężczyzn 0,59 ± 0,12 ml/min/kg mc. U osób obu płci z prawidłową czynnością nerek stosuje się takie same dawki dobowe i odstępy między dawkami.¹⁰

Rasa

Dotychczas nie przeprowadzono badań oceniających wpływ rasy na działanie lewocetyryzyny. Biorąc pod uwagę fakt, że lewocetyryzyna jest wydalana głównie przez nerki, a nie stwierdzono istotnych, zależnych od rasy różnic w klirensie kreatyniny, nie należy oczekiwać różnic we właściwościach farmakokinetycznych leku związanych z rasą. Obserwacje te potwierdza brak różnic rasowych w kinetyce cetyryzyny (racematu).¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie była dotychczas badana. Natomiast u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby (wątrobowokomórkowymi, cholestatycznymi lub z żółciową marskością wątroby), którym podawano 10 lub 20 mg cetyryzyny (racematu) w dawce pojedynczej, zaobserwowano wydłużenie okresu półtrwania o 50% przy jednoczesnym zmniejszeniu klirensu o 40% w porównaniu ze zdrowymi osobami.¹²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wpływ lewocetyryzyny na reakcje skórne wywołane przez histaminę nie wykazuje korelacji ze stężeniem leku w osoczu.¹³