Właściwości farmakodynamiczne leku Contrahist (lewocetyryzyna)

Contrahist zawiera 5 mg lewocetyryzyny dichlorowodorku (co odpowiada 4,2 mg lewocetyryzyny) jako substancję czynną i należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwhistaminowych do stosowania ogólnego, pochodnych piperazyny (kod ATC: R06A E09).¹

Mechanizm działania

Lewocetyryzyna jest silnym i wybiórczym antagonistą obwodowych receptorów histaminowych H1. Jako (R)-enancjomer cetyryzyny wykazuje znacznie większą aktywność farmakologiczną od związku macierzystego.²

Badania wiązania z receptorami wykazały, że lewocetyryzyna charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptorów H1 u ludzi (Ki = 3,2 nmol/l), które jest dwukrotnie wyższe niż w przypadku cetyryzyny (Ki = 6,3 nmol/l). Okres półtrwania dysocjacji lewocetyryzyny od receptorów H1 jest relatywnie długi i wynosi 115 ± 38 minut.³

Skuteczność blokowania receptorów przez lewocetyryzynę jest znacząca – 4 godziny po jednorazowym podaniu leku receptory H1 są zablokowane w 90%, a po 24 godzinach wciąż utrzymuje się 57% blokady.⁴

W badaniach farmakodynamicznych z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że działanie lewocetyryzyny w dawce stanowiącej połowę dawki cetyryzyny jest porównywalne do działania cetyryzyny, zarówno na skórę, jak i na błonę śluzową nosa.⁵

Działanie farmakodynamiczne

Właściwości farmakodynamiczne lewocetyryzyny zostały dokładnie ocenione w randomizowanych badaniach z grupą kontrolną.⁶

W badaniu porównującym wpływ lewocetyryzyny (5 mg), desloratadyny (5 mg) i placebo na pohistaminowy bąbel i rumień, leczenie lewocetyryzyną wykazało istotne hamowanie powstawania bąbla i rumienia. Efekt był najsilniejszy w pierwszych 12 godzinach i utrzymywał się przez 24 godziny (p<0,001) w porównaniu z placebo i desloratadyną.⁷

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo, dotyczących objawów wywołanych ekspozycją na pyłki roślin w modelu z użyciem komory prowokacyjnej, początek działania lewocetyryzyny w dawce 5 mg obserwowano już po 1 godzinie od podania leku.⁸

Badania in vitro (komory Boydena i linie komórkowe) wykazały, że lewocetyryzyna hamuje indukowaną przez eotaksynę przezśródbłonkową migrację eozynofilów przez komórki skóry i płuc. W eksperymentalnym badaniu farmakodynamicznym in vivo (technika okienek skórnych) u 14 dorosłych pacjentów, w porównaniu z placebo, wykazano trzy główne działania hamujące lewocetyryzyny w dawce 5 mg w ciągu pierwszych 6 godzin reakcji wywołanej pyłkami:⁹

• hamowanie uwalniania VCAM-1 (cząsteczki adhezyjnej komórek naczyniowych)
• zmianę przepuszczalności naczyń
• zmniejszenie napływu eozynofilów

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne u dorosłych

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lewocetyryzyny udokumentowano w kilku badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo. Badania te obejmowały dorosłych pacjentów z sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa, całorocznym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa lub przewlekłym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa. W niektórych badaniach wykazano, że lewocetyryzyna w istotnym stopniu łagodzi objawy alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, w tym uczucie zatkania nosa.¹⁰

W 6-miesięcznym badaniu klinicznym z udziałem 551 dorosłych pacjentów (w tym 276 pacjentów leczonych lewocetyryzyną) z przewlekłym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa (objawy występowały przez 4 dni w tygodniu, przez co najmniej 4 kolejne tygodnie) i uczulonych na roztocza kurzu domowego i pyłki traw, lewocetyryzyna w dawce 5 mg była klinicznie i statystycznie istotnie bardziej skuteczna niż placebo w łagodzeniu objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa ocenianych w skali TSS (punktowy wskaźnik nasilenia objawów klinicznych, ang. total symptom score). Podczas całego badania nie obserwowano zjawiska tachyfilaksji. Ponadto, lewocetyryzyna istotnie poprawiała jakość życia pacjentów przez cały okres badania.¹¹

W innym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo, obejmującym 166 pacjentów z przewlekłą pokrzywką idiopatyczną (85 pacjentów przyjmowało placebo, a 81 lewocetyryzynę w dawce 5 mg raz na dobę przez 6 tygodni), leczenie lewocetyryzyną powodowało istotne zmniejszenie nasilenia świądu już w pierwszym tygodniu i utrzymywało się przez cały okres leczenia. Dodatkowo, stosowanie lewocetyryzyny w porównaniu z placebo powodowało większą poprawę zależnej od stanu zdrowia jakości życia pacjentów, ocenianej na podstawie indeksu jakości życia w chorobach dermatologicznych (ang. Dermatology Life Quality Index).¹²

Co istotne, przewlekła idiopatyczna pokrzywka była badana jako model zaburzeń o charakterze pokrzywki. Ponieważ uwalnianie histaminy jest czynnikiem związanym z występowaniem pokrzywki, można oczekiwać, że lewocetyryzyna będzie skuteczna także w łagodzeniu objawów innych rodzajów pokrzywek, nie tylko przewlekłej idiopatycznej pokrzywki.¹³

Warto podkreślić, że w zapisach EKG nie wykazano znaczącego wpływu lewocetyryzyny na odstęp QT, co potwierdza bezpieczeństwo kardiologiczne leku.¹⁴

Badania u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo lewocetyryzyny u dzieci i młodzieży oceniono w licznych badaniach klinicznych:¹⁵

W dwóch badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo z udziałem pacjentów w wieku od 6 do 12 lat cierpiących na sezonowe lub całoroczne alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa, lewocetyryzyna w tabletkach powodowała:

• istotne złagodzenie objawów
• poprawę zależnej od stanu zdrowia jakości życia pacjentów

Bezpieczeństwo kliniczne lewocetyryzyny u dzieci poniżej 6 lat zostało ustalone na podstawie kilku badań krótko- i długoterminowych:¹⁶

* wiek pacjentów w momencie włączania do badania

Co ważne, profil bezpieczeństwa lewocetyryzyny w długoterminowym (18-miesięcznym) badaniu klinicznym z udziałem 255 pacjentów z chorobą atopową (w wieku od 12 do 24 miesięcy w momencie włączania do badania) był podobny do profilu obserwowanego w badaniach krótkoterminowych u dzieci w wieku od 1 do 5 lat.¹⁷