Właściwości farmakodynamiczne memantyny w leczeniu choroby Alzheimera

Memantyna chlorowodorek, substancja czynna leku Cognomem, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psychoanaleptycznych, stosowanych w leczeniu otępienia. Klasyfikowana jest jako „inne leki przeciw otępieniu” i oznaczona kodem ATC: N06DX01. ¹

Mechanizm działania na poziomie receptorowym

Dostępna literatura naukowa wskazuje na istotną rolę zaburzeń neuroprzekaźnictwa glutaminergicznego w patogenezie otępienia neurodegeneracyjnego. Zaburzenia te, szczególnie na poziomie receptorów NMDA (kwasu N-metylo-D-asparaginowego), przyczyniają się zarówno do występowania objawów klinicznych, jak i do progresji choroby. ²

Memantyna wykazuje właściwości niekompetytywnego antagonisty receptora NMDA o średnim powinowactwie, którego działanie jest zależne od potencjału błonowego. Dzięki temu mechanizmowi modyfikuje ona efekty patologicznie podwyższonych stężeń glutaminianu, które mogą prowadzić do dysfunkcji neuronalnej. ³

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność memantyny

Skuteczność w chorobie Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego

Kluczowe badanie oceniające skuteczność memantyny w monoterapii u pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego przeprowadzono na grupie 252 pacjentów ambulatoryjnych. Wyjściowa punktacja w skali MMSE (Mini-Mental State Examination) wynosiła 3-14 punktów. W 6-miesięcznej obserwacji wykazano istotną statystycznie przewagę memantyny nad placebo w następujących obszarach: ⁴

• ogólna ocena funkcjonowania pacjenta w oparciu o wywiad z pacjentem i opiekunem (CIBIC-plus, clinician’s interview based impression of change) – p=0,025
• ocena wykonywania codziennych czynności życiowych (ADCS-ADLsev, Alzheimer’s disease cooperative study – activities of daily living) – p=0,003
• ocena zaburzeń funkcji poznawczych (SIB, severe impairment battery) – p=0,002

Powyższe wyniki jednoznacznie potwierdzają korzystny efekt terapeutyczny memantyny w porównaniu do placebo. ⁵

Skuteczność w chorobie Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego

W badaniu klinicznym z udziałem 403 pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania: 10-22 punktów) zaobserwowano statystycznie istotną przewagę memantyny nad placebo. Ocenę przeprowadzono w 24. tygodniu na podstawie danych z ostatniej dokonanej obserwacji (LOCF, Last Observation Carried Forward) w następujących domenach: ⁶

• podskala oceny zaburzeń funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera (ADAS-cog, Alzheimer’s Disease Assessment Scale) – p=0,003
• ogólna ocena kliniczna (CIBIC-plus) – p=0,004

Te wyniki potwierdzają skuteczność memantyny również w łagodniejszych postaciach choroby Alzheimera. ⁷

Należy jednak zaznaczyć, że w innym badaniu dotyczącym leczenia choroby Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (całkowita punktacja w skali MMSE: 11-23 punktów), obejmującym 470 zrandomizowanych pacjentów, nie osiągnięto statystycznie istotnego pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności w tygodniu 24. na etapie prospektywnie definiowanej analizy początkowej. ⁸

Metaanaliza skuteczności w różnych stadiach choroby

Szczególnie istotne są wyniki obszernej metaanalizy danych pochodzących z sześciu 6-miesięcznych, kontrolowanych placebo badań III fazy przeprowadzonych wśród pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (całkowita punktacja w skali MMSE < 20 punktów). Metaanaliza ta objęła zarówno badania z memantyną stosowaną w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym ze stałą dawką inhibitorów acetylocholinesterazy. <sup data-drug="Cognomem" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Metaanaliza wyników leczenia pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (całkowita punktacja w skali MMSE 9

Wyniki metaanalizy wykazały statystycznie istotną przewagę memantyny nad placebo w trzech kluczowych domenach:

1. funkcje poznawcze
2. ogólna ocena kliniczna
3. codzienne funkcjonowanie pacjentów

Co szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia, pogorszenie we wszystkich trzech wymienionych domenach wystąpiło u dwukrotnie większej liczby pacjentów przyjmujących placebo (21%) niż u pacjentów leczonych memantyną (11%), a różnica ta była statystycznie istotna (p<0,0001). Potwierdza to znaczącą rolę memantyny w zapobieganiu pogorszeniu stanu klinicznego pacjentów z chorobą Alzheimera. <sup data-drug="Cognomem" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="wykazały statystycznie istotny lepszy efekt terapeutyczny memantyny w domenach funkcji poznawczych, ogólnej oceny klinicznej oraz codziennego funkcjonowania. Wyniki analizy pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie we wszystkich trzech domenach, wykazały statystycznie istotny lepszy efekt terapeutyczny memantyny w zakresie zapobiegania pogorszeniu; u dwukrotnie większej liczby pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu z pacjentami przyjmującymi memantynę nastąpiło pogorszenie we wszystkich trzech domenach (21% vs. 11%, p10

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych memantyny

Memantyna, jako niekompetytywny antagonista receptorów NMDA, wykazuje działanie neuroprotekcyjne poprzez modyfikację efektów patologicznie zwiększonych stężeń glutaminianu. Badania kliniczne potwierdzają skuteczność tego leku zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym z inhibitorami acetylocholinesterazy u pacjentów z chorobą Alzheimera o różnym nasileniu. ¹¹

Lek wykazuje szczególną skuteczność w zapobieganiu pogorszeniu stanu klinicznego pacjentów w trzech kluczowych domenach: funkcjach poznawczych, ogólnej ocenie klinicznej oraz codziennym funkcjonowaniu, co potwierdzają wyniki metaanalizy szerokich badań III fazy. ¹²