Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Clofarabine Vivanta

Clofarabine Vivanta jest silnym lekiem przeciwnowotworowym powodującym potencjalnie istotne hematologiczne i niehematologiczne reakcje niepożądane. Ze względu na profil bezpieczeństwa wymaga ścisłego monitorowania pacjentów podczas terapii oraz stosowania odpowiednich środków ostrożności.¹

Wymagane monitorowanie parametrów klinicznych

U pacjentów leczonych klofarabiną konieczne jest prowadzenie ścisłej obserwacji następujących parametrów:²

• Morfologia krwi i liczba płytek – regularne badania, ze zwiększoną częstotliwością u pacjentów z cytopenią³
• Parametry nerkowe i wątrobowe – monitorowanie przed leczeniem, w trakcie aktywnej terapii oraz po jej zakończeniu; konieczność natychmiastowego odstawienia leku w przypadku znaczącego zwiększenia stężenia kreatyniny, enzymów wątrobowych i/lub bilirubiny⁴
• Parametry układu oddechowego, ciśnienie krwi, równowaga płynów i masa ciała – monitorowanie podczas leczenia i bezpośrednio po 5-dniowym okresie podawania klofarabiny⁵

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Supresja szpiku kostnego jest spodziewanym działaniem niepożądanym podczas terapii klofarabiną. Jest ona zazwyczaj odwracalna i wydaje się przebiegać w sposób zależny od dawki. U pacjentów leczonych tym lekiem obserwowano ciężką supresję szpiku z neutropenią, niedokrwistością i małopłytkowością.⁶

Raportowano przypadki krwawień, w tym śmiertelnych, takich jak krwotoki do mózgu, z przewodu pokarmowego i płuc. Większość z tych przypadków była związana z małopłytkowością.⁷

Pacjenci z już istniejącymi zaburzeniami hematologicznymi na początku leczenia mogą doświadczyć pogorszenia parametrów krwi. Ta grupa chorych jest szczególnie narażona na ciężkie zakażenia oportunistyczne, w tym ciężką posocznicę, mogącą prowadzić do zgonu. Przyczyny tego ryzyka obejmują wcześniejsze zaburzenia odporności oraz możliwą długotrwałą neutropenię będącą następstwem leczenia klofarabiną.⁸

Konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia, a w przypadku ich wystąpienia – bezzwłoczne wdrożenie odpowiedniego leczenia.⁹

Zapalenie jelit

Podczas terapii klofarabiną raportowano przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenie okrężnicy neutropeniczne, zapalenie wywołane przez Clostridium difficile oraz zapalenie kątnicy. Powikłania te występowały częściej w ciągu pierwszych 30 dni leczenia oraz w przypadkach skojarzonego stosowania chemioterapii.¹⁰

Zapalenie jelit może prowadzić do poważnych powikłań, takich jak martwica, perforacja lub posocznica, które mogą zakończyć się zgonem. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia jelit.¹¹

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania klofarabiny, w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN), które mogły prowadzić do zgonu.¹²

Konieczne jest natychmiastowe przerwanie podawania klofarabiny w przypadku wystąpienia złuszczającej się lub pęcherzykowej wysypki albo w przypadku podejrzenia SJS lub TEN.¹³

Zespół rozpadu guza i reakcje zapalne

Po podaniu klofarabiny następuje szybkie zmniejszenie liczby komórek białaczkowych we krwi obwodowej. U pacjentów leczonych tym lekiem należy prowadzić ocenę i obserwację objawów przedmiotowych i podmiotowych zespołu rozpadu guza oraz uwalniania cytokin.¹⁴

Objawy zespołu rozpadu guza i uwalniania cytokin obejmują:¹⁵

• Szybki oddech
• Częstoskurcz
• Niedociśnienie
• Obrzęk płuc

Te objawy mogą przekształcić się w uogólnioną odpowiedź zapalną (SIRS), zespół przesiąkania włośniczek lub prowadzić do zaburzenia czynności narządów.¹⁶

Zalecenia profilaktyczne

W celu zminimalizowania ryzyka poważnych powikłań zaleca się następujące działania profilaktyczne:

• Profilaktyka hiperurykemii – jeśli przewiduje się hiperurykemię związaną z rozpadem guza, należy rozważyć profilaktyczne stosowanie allopurynolu¹⁷
• Nawodnienie dożylne – pacjenci powinni otrzymywać płyny dożylnie przez cały 5-dniowy okres leczenia klofarabiną w celu zmniejszenia skutków rozpadu guza i innych zdarzeń niepożądanych¹⁸
• Kortykosteroidy – profilaktyczne podanie kortykosteroidów (np. hydrokortyzon w dawce 100 mg/m² od 1. do 3. dnia) może zapobiegać objawom przedmiotowym i podmiotowym zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS) lub zespołu przesiąkania włośniczek¹⁹

Wskazania do przerwania leczenia klofarabiną

Podawanie klofarabiny należy niezwłocznie przerwać w następujących przypadkach:²⁰

• Wystąpienie wczesnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych SIRS/zespołu przesiąkania włośniczek
• Poważne zaburzenie czynności narządów
• Niedociśnienie tętnicze (niezależnie od przyczyny) występujące w ciągu 5 dni od podania leku²¹

Po przerwaniu leczenia z powyższych powodów należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające. Dalsze leczenie klofarabiną, zazwyczaj w mniejszej dawce, można rozważyć po ustabilizowaniu się stanu pacjenta i przywróceniu parametrów wyjściowych czynności narządów.²²

Dodatkowo, klofarabinę należy odstawić w następujących sytuacjach:²³

• Trzecie wystąpienie objawów ciężkiej toksyczności niehematologicznej (toksyczność 3. stopnia według NCI CTC)
• Objawy ciężkiej toksyczności, które nie ustąpią w ciągu 14 dni (oprócz nudności i wymiotów)
• Objawy toksyczności niehematologicznej i niezakaźnej zagrażające życiu lub powodujące niesprawność (toksyczność 4. stopnia według NCI CTC)

Zaburzenia serca

Pacjenci z chorobami serca oraz chorzy przyjmujący leki wpływające na ciśnienie krwi lub czynność serca powinni być objęci ścisłą obserwacją podczas leczenia klofarabiną.²⁴

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nie przeprowadzono badań klinicznych u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (definiowaną jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 2 × GGN dla danego wieku). Klofarabina jest wydalana głównie przez nerki, a dane farmakokinetyczne wskazują, że lek może kumulować się u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny.²⁵

W trakcie stosowania klofarabiny należy:²⁶

• Zachować szczególną ostrożność u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek
• Unikać skojarzonego stosowania produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym i wydalanych drogą wydzielania kanalikowego, zwłaszcza podczas 5-dniowego okresu leczenia klofarabiną²⁷

Do leków nefrotoksycznych, których należy unikać, należą m.in.: niesteroidowe leki przeciwzapalne, amfoterycyna B, metotreksat, aminoglikozydy, pochodne platyny, foskarnet, pentamidyna, cyklosporyna, takrolimus, acyklowir i walgancyklowir. Z wyboru należy stosować produkty lecznicze pozbawione działania nefrotoksycznego.²⁸

Niewydolność nerek lub ostra niewydolność nerek były obserwowane u pacjentów w wyniku zakażenia, posocznicy i zespołu rozpadu guza. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nefrotoksyczności i w razie konieczności należy przerwać podawanie klofarabiny.²⁹

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Brak doświadczenia w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 × GGN plus AspAT i AlAT > 5 × GGN), a wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działań toksycznych.³¹

Po leczeniu klofarabiną w skojarzeniu z etopozydem i cyklofosfamidem u pacjentów, którym wcześniej przeszczepiono macierzyste komórki krwiotwórcze (HSCT), może wystąpić zwiększone ryzyko hepatotoksyczności sugerujące chorobę zarostową żył wątrobowych.³²

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich mających szkodliwy wpływ na wątrobę działań niepożądanych choroby zarostowej żył wątrobowych (VOD), kończące się zgonem, u dzieci, młodzieży oraz pacjentów dorosłych. W związku ze stosowaniem klofarabiny zgłaszano również przypadki zapalenia wątroby i niewydolności wątroby, w tym zakończone zgonem.³³

Większość pacjentów, u których wystąpiła VOD, otrzymywała leczenie kondycjonujące obejmujące busulfan, melfalan i/lub połączenie leczenia cyklofosfamidem i napromienianiem całego ciała.³⁴

Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności

Częstość i nasilenie działań niepożądanych, szczególnie zakażeń, zahamowania czynności szpiku (neutropenii) i hepatotoksyczności, zwiększa się podczas stosowania klofarabiny w leczeniu skojarzonym. Z tego powodu należy uważnie monitorować pacjentów, u których klofarabina stosowana jest w terapii skojarzonej.³⁵

U pacjentów leczonych klofarabiną mogą wystąpić wymioty i biegunka prowadzące do odwodnienia. Należy:³⁶

• Doradzić pacjentom odpowiednie postępowanie zapobiegające odwodnieniu
• Poinstruować pacjentów, aby zgłosili się do lekarza w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, omdleń lub zmniejszenia wydzielania moczu³⁷
• Rozważyć profilaktyczne stosowanie przeciwwymiotnych produktów leczniczych³⁸

Ograniczenia w stosowaniu klofarabiny

Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny podawanej dłużej niż podczas 3 cykli leczenia.³⁹

U większości pacjentów reagujących na leczenie klofarabiną odpowiedź uzyskuje się po 1 lub 2 cyklach leczenia. Dlatego lekarz prowadzący powinien dokonać oceny potencjalnych korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują hematologicznej i/lub klinicznej poprawy po 2 cyklach leczenia.⁴⁰

W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej w postaci neutropenii 4. stopnia (ANC < 0,5 × 10⁹/l) trwającej ≥ 4 tygodnie, w kolejnym cyklu należy zmniejszyć dawkę o 25%.⁴¹

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Clofarabine Vivanta zawiera 71 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 3,5% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu. Maksymalna dobowa dawka tego produktu leczniczego odpowiada 23,1% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu.⁴²

Clofarabine Vivanta jest produktem o wysokiej zawartości sodu. Należy to szczególnie uwzględnić w przypadku osób z dietą o niskiej zawartości soli.⁴³