Właściwości farmakodynamiczne
Cefepime AptaPharma 2 g

Właściwości farmakodynamiczne leku Cefepime AptaPharma – wprowadzenie

Cefepime to antybiotyk należący do grupy farmakoterapeutycznej innych antybiotyków beta-laktamowych, klasyfikowany jako cefalosporyna czwartej generacji (kod ATC: J01DE01). Lek jest dostępny w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji, w dawkach 1 g i 2 g cefepimu w postaci cefepimu dichlorowodorku jednowodnego. Po rekonstytucji preparat charakteryzuje się pH w zakresie 4,2-5,2 oraz osmolalnością 383-389 mOsmol/kg.¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne w leczeniu gorączki neutropenicznej

Bezpieczeństwo i skuteczność empirycznego leczenia gorączki neutropenicznej z zastosowaniem monoterapii cefepimem zostały ocenione w dwóch wieloośrodkowych randomizowanych badaniach klinicznych. Badania porównywały monoterapię cefepimem (w dawce 2 g dożylnie co 8 godzin) z monoterapią ceftazydymem (w dawce 2 g dożylnie co 8 godzin). W badaniach uczestniczyło łącznie 317 pacjentów.²

Charakterystyka populacji badanej

<sup data-drug="Cefepime AptaPharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 1: Charakterystyka włączonej do badania populacji pacjentów. Dane demograficzne dotyczące pacjentów kwalifikujących się do oceny (tylko pierwszy epizod). Cefepim: 164, Ceftazydym: 153. Mediana wieku (lata): Cefepim 56,0 (przedział, 18 – 82), Ceftazydym 55,0 (przedział, 16 – 84). Mężczyzna: Cefepim 86 (52%), Ceftazydym 85 (56%). Kobieta: Cefepim 78 (48%), Ceftazydym 68 (44%). Białaczka: Cefepim 65 (40%), Ceftazydym 52 (34%). Inne nowotwory hematologiczne: Cefepim 43 (26%), Ceftazydym 36 (24%). Guzy lite: Cefepim 54 (33%), Ceftazydym 56 (37%). Mediana bezwzględnej liczby neutrofili (nadir) (komórek/μL): Cefepim 20,0 (przedział, 0 – 500), Ceftazydym 20,0 (przedział, 0 – 500). Mediana czasu trwania neutropenii (dni): Cefepim 6,0 (przedział, 0 – 39), Ceftazydym 6,0 (przedział, 0 – 32). Cewnik założony na stałe: Cefepim 97 (59%), Ceftazydym 86 (56%). Profilaktyczna antybiotykoterapia: Cefepim 62 (38%), Ceftazydym 64 (42%). Przeszczep szpiku kostnego: Cefepim 9 (5%), Ceftazydym 7 (5%). SBP 3

Wyniki skuteczności klinicznej

⁴

Dla wszystkich ocenianych parametrów cefepim okazał się terapeutycznie równoważny ceftazydymowi. Należy jednak podkreślić, że brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność monoterapii cefepimem u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, w tym u pacjentów:

• po niedawno przeprowadzonym przeszczepie szpiku kostnego
• z niedociśnieniem tętniczym
• z nowotworami układu krwiotwórczego
• z ciężką lub przedłużającą się neutropenią

Dodatkowo brakuje danych dotyczących skuteczności u pacjentów ze wstrząsem septycznym.⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Skuteczność cefepimu zależy przede wszystkim od długości okresu, podczas którego stężenie substancji czynnej znajduje się powyżej wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. minimal inhibitory concentration) dla danego drobnoustroju chorobotwórczego.⁶

Mechanizmy oporności

Cefepim charakteryzuje się niewielkim powinowactwem do kodowanych chromosomowo beta-laktamaz oraz wykazuje znaczną oporność na hydrolizę przez większość beta-laktamaz. Oporność bakterii na cefepim może wynikać z jednego lub kilku następujących mechanizmów:⁷

• zmniejszone powinowactwo cefepimu do białek wiążących penicyliny
• wytwarzanie beta-laktamaz zdolnych do skutecznej hydrolizy cefepimu (np. niektóre z beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum substratowym oraz modyfikowanych chromosomalnie)
• nieprzepuszczalność zewnętrznej błony komórkowej, co ogranicza dostęp cefepimu do białek wiążących penicylinę u bakterii Gram-ujemnych
• usuwanie substancji czynnych z komórki poprzez pompę

⁸

Zaobserwowano występowanie mechanizmu częściowej lub całkowitej oporności krzyżowej pomiędzy cefepimem a innymi cefalosporynami i penicylinami.⁹

Wartości graniczne lekowrażliwości

Badanie cefepimu przeprowadza się przy użyciu standardowej serii rozcieńczeń. Dla drobnoustrojów wrażliwych i opornych określono następujące minimalne stężenia hamujące według wartości granicznych Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), wersja 12.0, 2022-01-01:¹⁰

^{4. Pseudomonas spp.: ≤ 0.001, > 8. Staphylococcus spp.: przypis 1, przypis 1. Streptococcus grupy A, B, C i G: przypis 2, przypis 2. Streptococcus pneumoniae: ≤ 1, > 2. Grupa Streptococcus viridans: ≤ 0.5, > 0.5. Haemophilus influenzae: ≤ 0.25, > 0.25. Moraxella catarrhalis: ≤ 4, > 4. Farmakokinetyczno-farmakodynamiczne stężenia graniczne (niezwiązane z gatunkiem drobnoustroju): 8. Aeromonas spp.: ≤ 1, > 4. 1 Wrażliwość gronkowców na cefalosporyny stosowane w zakażeniach gronkowcami wnioskuje się na podstawie ich wrażliwości na cefoksytynę. 2 Wrażliwość paciorkowców z grup A, B, C i G na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie ich wrażliwości na penicylinę benzylową.”>11}

Wrażliwość mikrobiologiczna

Częstość występowania oporności wybranych gatunków może się zmieniać z upływem czasu i być różna w różnych rejonach geograficznych. Należy odnieść się do lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, gdy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że przydatność leku jest wątpliwa, przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń, należy zasięgnąć specjalistycznej opinii.¹²

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus pneumoniae (w tym szczepy oporne na penicylinę)
• Streptococcus pyogenes

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Citrobacter freundii
• Enterobacter aerogenes
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Serratia liquefaciens
• Serratia marcescens

¹³

Gatunki, wśród których może występować problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus
• Staphylococcus epidermidis
• Staphylococcus haemolyticus
• Staphylococcus hominis

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

¹⁴

Gatunki z wrodzoną opornością

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus spp.
• Listeria monocytogenes
• Staphylococcus aureus (oporne na metycylinę)

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Stenotrophomonas maltophilia

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis
• Clostridioides difficile

Inne drobnoustroje:

• Chlamydia spp.
• Chlamydophila spp.
• Legionella spp.
• Mycoplasma spp.

¹⁵

Należy zaznaczyć, że:

• Brak dostępności aktualnych danych w momencie publikowania tabeli dla niektórych drobnoustrojów oznaczonych symbolem °. Przyjmuje się wrażliwość według podstawowej literatury, typowych opracowań i zaleceń terapeutycznych.
• Wskaźnik oporności większy niż 50% przynajmniej w jednym regionie dla drobnoustrojów oznaczonych symbolem +.
• Szczepy wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) są zawsze oporne (oznaczenie %).
• W warunkach ambulatoryjnych wskaźnik oporności wynosi <10% dla niektórych drobnoustrojów.

<sup data-drug="Cefepime AptaPharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="° Brak dostępności aktualnych danych w momencie publikowania tabeli. Przyjmuje się wrażliwość według podstawowej literatury, typowych opracowań i zaleceń terapeutycznych. + Wskaźnik oporności większy niż 50% przynajmniej w jednym regionie. % Szczepy wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) są zawsze oporne. 3 W warunkach ambulatoryjnych wskaźnik oporności wynosi 16