Właściwości farmakodynamiczne leku Carzap

Produkt leczniczy Carzap, zawierający substancję czynną kandesartan cyleksetylu, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) i jest sklasyfikowany pod kodem ATC: C09CA06. Lek występuje w trzech dawkach: 8 mg, 16 mg oraz 32 mg w postaci tabletek. Kandesartan cyleksetylu działa poprzez selektywne blokowanie receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1), co prowadzi do skutecznego obniżenia ciśnienia tętniczego i wywiera korzystny wpływ w terapii niewydolności serca.¹

Mechanizm działania

Angiotensyna II stanowi główny hormon układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), który odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych zaburzeń sercowo-naczyniowych. Hormon ten ma również istotne znaczenie w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów docelowych. Fizjologiczne efekty angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, stymulacja wydzielania aldosteronu, regulacja gospodarki wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostu komórek, zachodzą za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).²

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem przeznaczonym do podawania doustnego. W trakcie wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiej hydrolizie do aktywnej formy – kandesartanu. Mechanizm działania kandesartanu polega na selektywnym i silnym wiązaniu z receptorem AT1 oraz powolnej dysocjacji z tego połączenia. Lek nie wykazuje aktywności agonistycznej wobec receptora AT1.³

Istotną cechą kandesartanu jest brak wpływu na aktywność konwertazy angiotensyny (ACE), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II oraz odpowiada za degradację bradykininy i substancji P. W porównawczych badaniach klinicznych z inhibitorami ACE wykazano, że częstość występowania kaszlu była mniejsza u pacjentów przyjmujących kandesartan cyleksetylu. Lek nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych istotnych w regulacji układu krążenia.⁴

Działanie antagonistyczne wobec receptorów angiotensyny II (AT1) powoduje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz obniżenie stężenia aldosteronu.⁵

Działanie przeciwnadciśnieniowe

W nadciśnieniu tętniczym kandesartan wywołuje długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego, które jest zależne od dawki. Efekt hipotensyjny wynika ze zmniejszenia całkowitego obwodowego oporu naczyniowego, bez odruchowego przyspieszenia czynności serca. Nie obserwowano poważnego ani nadmiernego obniżenia ciśnienia po podaniu pierwszej dawki ani efektu odbicia po zaprzestaniu leczenia.⁶

Działanie hipotensyjne po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu ujawnia się zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Podczas kontynuacji terapii pełny efekt obniżający ciśnienie tętnicze przy danej dawce jest zwykle osiągany w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Zgodnie z wynikami metaanalizy, średni dodatkowy efekt hipotensyjny po zwiększeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę jest niewielki, jednak u części pacjentów można oczekiwać większego niż przeciętny efektu obniżenia ciśnienia.⁷

Kandesartan cyleksetylu stosowany raz na dobę zapewnia skuteczne i łagodne obniżenie ciśnienia tętniczego, utrzymujące się przez ponad 24 godziny, z niewielką różnicą między maksymalnym efektem a działaniem tuż przed podaniem kolejnej dawki. W dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem 1 268 pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym porównywano działanie kandesartanu cyleksetylu i losartanu. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) tuż przed podaniem kolejnej dawki wynosiło 13,1/10,5 mmHg dla kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę oraz 10,0/8,7 mmHg dla losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę, co stanowi istotną statystycznie różnicę 3,1/1,8 mmHg (p < 0,0001/p < 0,0001) na korzyść kandesartanu.<sup data-drug="Carzap" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie kandesartanu cyleksetylu raz na dobę zapewnia skuteczne i łagodne zmniejszenie ciśnienia tętniczego utrzymujące się przez ponad 24 godziny, z niewielką różnicą między efektem maksymalnym i tuż przed podaniem kolejnej dawki leku. Działanie obniżające ciśnienie tętnicze i tolerancja kandesartanu i losartanu były porównywane w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach, z udziałem 1 268 pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowe/rozkurczowe) tuż przed przyjęciem kolejnej dawki leku wynosiło 13,1/10,5 mmHg, w przypadku stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg w przypadku stosowania losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w zmniejszeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p 8

Jednoczesne stosowanie kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem prowadzi do sumowania się działania hipotensyjnego. Zwiększone działanie przeciwnadciśnieniowe obserwowano również przy łączeniu kandesartanu cyleksetylu z amlodypiną lub felodypiną.⁹

Należy podkreślić, że działanie obniżające ciśnienie tętnicze leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym kandesartanu, jest słabsze u pacjentów rasy czarnej (charakteryzujących się zwykle niższą aktywnością reninową osocza) w porównaniu z pacjentami innych ras. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5 165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było istotnie mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).<sup data-drug="Carzap" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie obniżające ciśnienie tętnicze produktów leczniczych hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów rasy czarnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) jest słabiej zaznaczone niż u pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5 165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (14,4/10,3 mmHg w porównaniu z 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p 10

Wpływ na funkcje nerek

Kandesartan zwiększa przepływ krwi w nerkach, nie wpływając lub zwiększając współczynnik filtracji kłębuszkowej, jednocześnie zmniejszając nerkowy opór naczyniowy i frakcję filtracyjną. W 3-miesięcznym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II z mikroalbuminurią wykazano, że leczenie kandesartanem cyleksetylu prowadziło do zmniejszenia wydalania albumin z moczem (stosunek albuminy/kreatynina zmniejszył się średnio o 30%, 95% przedział ufności 15-42%). Aktualnie brak jest jednak danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.¹¹

Wyniki badań klinicznych

Badanie SCOPE u pacjentów w podeszłym wieku

W randomizowanym badaniu klinicznym SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) uczestniczyło 4937 pacjentów w podeszłym wieku (70-89 lat, z czego 21% pacjentów miało 80 lat lub więcej) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Pacjentów obserwowano średnio przez 3,7 roku, oceniając wpływ kandesartanu cyleksetylu stosowanego raz na dobę w dawkach 8-16 mg (średnio 12 mg) na chorobowość i umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Uczestnicy badania otrzymywali kandesartan cyleksetylu lub placebo oraz w razie potrzeby inne leki przeciwnadciśnieniowe.¹²

W grupie pacjentów przyjmujących kandesartan ciśnienie tętnicze zostało obniżone ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej z 167/90 do 149/82 mmHg. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego, którym były ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (śmierć z powodu chorób sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca niezakończone zgonem), nie wykazano istotnej statystycznie różnicy. W grupie kandesartanu odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjentolat, a w grupie kontrolnej 30 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI: 0,75-1,06, p = 0,19).¹³

Badania skojarzonego leczenia inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane badania kliniczne, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), oceniały skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych. VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁴

Oba badania nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub zmniejszenia chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁵

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), były częstsze w grupie aliskirenu niż placebo.¹⁶

Badania u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa kandesartanu była badana u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w dwóch przedziałach wiekowych: od 1 roku do 6 lat oraz od 6 do 17 lat, w ramach dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań wieloośrodkowych trwających 4 tygodnie.¹⁷

W badaniu z udziałem dzieci w wieku 1-6 lat, z których 74% miało chorobę nerek, 93 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących doustnie kandesartan cyleksetylu w postaci zawiesiny o stężeniach 0,05; 0,20 lub 0,40 mg/kg raz na dobę. Podstawowa analiza oceniała spadek ciśnienia skurczowego w zależności od dawki. Skurczowe (SBP) i rozkurczowe (DBP) ciśnienie tętnicze obniżyło się o 6,0/5,2 do 12,0/11,1 mmHg w stosunku do wartości wyjściowych dla trzech dawek kandesartanu cyleksetylu. Jednakże ze względu na brak grupy placebo, rzeczywisty wpływ na ciśnienie tętnicze pozostaje nieprecyzyjnie określony, co utrudnia jednoznaczną ocenę stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie pacjentów.¹⁸

W badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-17 lat, 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy placebo lub grup otrzymujących małe, średnie lub duże dawki kandesartanu cyleksetylu w stosunku 1:2:2:2. U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg stosowano dawki 2, 8 lub 16 mg raz na dobę, natomiast u dzieci o masie powyżej 50 kg – dawki 4, 16 lub 32 mg raz na dobę.<sup data-drug="Carzap" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 17 lat, 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub grup otrzymujących małe, średnie lub duże dawki kandesartanu cyleksetylu w stosunku 1: 2: 2: 2. Dzieci o masie ciała 50 kg otrzymywały kandesartan cyleksetylu w dawkach 4, 16 lub 32 mg raz na dobę.”>19

Kandesartan we wszystkich dawkach łącznie obniżał ciśnienie skurczowe mierzone w pozycji siedzącej (SiSBP) o 10,2 mmHg (p < 0,0001) oraz ciśnienie rozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej (SiDBP) o 6,6 mmHg (p = 0,0029) w stosunku do wartości wyjściowych. W grupie placebo również obserwowano obniżenie SiSBP o 3,7 mmHg (p = 0,0074) oraz SiDBP o 1,80 mmHg (p = 0,0992) od wartości początkowej. Pomimo znacznego efektu placebo, dla każdej z badanych dawek kandesartanu (oraz wszystkich dawek łącznie) efekt był istotnie lepszy niż placebo. Maksymalną odpowiedź w obniżaniu ciśnienia tętniczego u dzieci o masie ciała poniżej i powyżej 50 kg osiągnięto odpowiednio za pomocą dawek 8 mg i 16 mg, natomiast dla wyższych dawek obserwowano efekt plateau.<sup data-drug="Carzap" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Kandesartan we wszystkich dawkach łącznie obniżał ciśnienie skurczowe mierzone w pozycji siedzącej (ang. sitting systolic blood pressure, SiSBP) o 10.2 mmHg (P20

Wśród pacjentów włączonych do badania 47% stanowili pacjenci rasy czarnej, a 29% – pacjenci płci żeńskiej; średnia wieku ± odchylenie standardowe wynosiła 12,9 ± 2,6 lat. U dzieci w wieku 6-17 lat zaobserwowano tendencję do mniejszego wpływu na ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras.²¹

Badanie CHARM u pacjentów z niewydolnością serca

Badanie CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) wykazało, że leczenie kandesartanem cyleksetylu zmniejsza umieralność i konieczność hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz poprawia stan kliniczny pacjentów z zaburzoną czynnością skurczową lewej komory serca.²²

Program badawczy składał się z trzech kontrolowanych placebo, podwójnie zaślepionych badań obejmujących pacjentów z niewydolnością serca w klasie II-IV według NYHA:

• CHARM-Alternative (n = 2 028) – u pacjentów z LVEF ≤ 40%, nieleczonych wcześniej inhibitorami ACE z powodu nietolerancji (głównie z powodu kaszlu – 72%)
• CHARM-Added (n = 2 548) – u pacjentów z LVEF ≤ 40%, leczonych uprzednio inhibitorami ACE
• CHARM-Preserved (n = 3 023) – u pacjentów z LVEF > 40%

Pacjenci z niewydolnością serca, leczeni optymalnie w momencie rozpoczęcia badania, byli randomizowani do grupy placebo lub grupy kandesartanu cyleksetylu (dawki stopniowo zwiększane od 4 mg lub 8 mg do 32 mg raz na dobę lub maksymalnej tolerowanej dawki; średnia dawka wynosiła 24 mg). Pacjenci byli obserwowani przez okres, którego mediana wynosiła 37,7 miesiąca. ^{40%. Pacjenci z niewydolnością serca leczeni optymalnie w chwili rozpoczęcia badania byli randomizowani do grupy placebo lub grupy kandesartanu cyleksetylu (w dawkach zwiększanych stopniowo od 4 mg lub 8 mg do 32 mg raz na dobę, bądź największej tolerowanej dawki; średnia dawka wynosiła 24 mg). Pacjenci byli obserwowani w okresie, którego mediana wynosiła 37,7 miesięcy.”>23}

Po 6 miesiącach leczenia, 63% pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetylu (89% z zakwalifikowanych), przyjmowało lek w docelowej dawce 32 mg raz na dobę.²⁴

W badaniu CHARM-Alternative złożony punkt końcowy, obejmujący umieralność z powodu chorób układu krążenia lub pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca, występował istotnie rzadziej w grupie kandesartanu w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka [HR] 0,77; 95% CI: 0,67-0,89; p < 0,001). Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka względnego o 23%. W grupie kandesartanu 33,0% pacjentów (95% CI: 30,1-36,0) oraz 40,0% pacjentów w grupie placebo (95% CI: 37,0-43,1) osiągnęło ten punkt końcowy, co daje bezwzględną różnicę 7% (95% CI: 11,2-2,8). Oznacza to, że jeden na czternastu pacjentów leczonych kandesartanem uniknął zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.<sup data-drug="Carzap" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CHARM-Alternative, złożony punkt końcowy: umieralność z powodu chorób układu krążenia lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca występowały znacząco rzadziej po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo, współczynnik ryzyka (HR – ang. hazard ratio) 0,77, 95% CI: 0,67-0,89, p 25

Złożony punkt końcowy obejmujący ogólną umieralność (z jakichkolwiek przyczyn) lub pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca, również występował istotnie rzadziej w grupie kandesartanu (HR 0,80; 95% CI: 0,70-0,92, p = 0,001). Punkt ten osiągnęło 36,6% (95% CI: 33,7-39,7) pacjentów w grupie kandesartanu i 42,7% (95% CI: 39,6-45,8) pacjentów w grupie placebo, dając bezwzględną różnicę 6,0% (95% CI: 10,3-1,8). Kandesartan wpływał korzystnie na obie składowe złożonego punktu końcowego, zmniejszając zarówno umieralność, jak i konieczność hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Leczenie kandesartanem cyleksetylu prowadziło również do poprawy stanu klinicznego pacjentów, ocenianego według klasyfikacji NYHA (p = 0,008).²⁶

W badaniu CHARM-Added złożony punkt końcowy: umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, również występował istotnie rzadziej w grupie kandesartanu w porównaniu z placebo (HR 0,85; 95% CI: 0,75-0,96; p = 0,011). Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka względnego o 15%. W grupie kandesartanu 37,9% pacjentów (95% CI: 35,2-40,6) oraz 42,3% pacjentów w grupie placebo (95% CI: 39,6-45,1) osiągnęło ten punkt końcowy, dając bezwzględną różnicę 4,4% (95% CI: 8,2-0,6). Oznacza to, że jeden na dwudziestu trzech pacjentów leczonych kandesartanem uniknął zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.²⁷

Złożony punkt końcowy: całkowita umieralność (z jakichkolwiek przyczyn) lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, występował również istotnie rzadziej w grupie kandesartanu (HR 0,87; 95% CI: 0,78-0,98, p = 0,021). Ten punkt końcowy osiągnęło 42,2% (95% CI: 39,5-45,0) pacjentów w grupie kandesartanu i 46,1% (95% CI: 43,4-48,9) pacjentów w grupie placebo, dając bezwzględną różnicę 3,9% (95% CI: 7,8-0,1). Kandesartan wpływał korzystnie na obie składowe złożonego punktu końcowego. Leczenie kandesartanem cyleksetylu prowadziło do poprawy stanu klinicznego pacjentów, ocenianego według klasyfikacji NYHA (p = 0,020).²⁸

W badaniu CHARM-Preserved złożony punkt końcowy: umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, nie różnił się istotnie statystycznie między grupami (HR 0,89; 95% CI: 0,77-1,03, p = 0,118).²⁹

Ogólna umieralność nie była istotnie statystycznie mniejsza w żadnym z trzech badań CHARM analizowanych oddzielnie. Jednak w łącznej analizie badań CHARM-Alternative i CHARM-Added wykazano zmniejszenie ogólnej umieralności: HR 0,88 (95% CI: 0,79-0,98, p = 0,018), a we wszystkich trzech badaniach łącznie: HR 0,91 (95% CI: 0,83-1,00, p = 0,055).³⁰

Korzystny efekt kandesartanu występował niezależnie od wieku, płci i innych jednocześnie stosowanych leków. Kandesartan był skuteczny również u pacjentów otrzymujących beta-blokery i inhibitory ACE, a skuteczność stwierdzano niezależnie od tego, czy pacjenci stosowali inhibitory ACE w dawkach docelowych zalecanych przez rekomendacje terapeutyczne, czy też nie.³¹

U pacjentów z niewydolnością serca i zaburzoną czynnością skurczową lewej komory serca (frakcja wyrzutowa lewej komory, LVEF ≤ 40%) kandesartan zmniejsza obwodowy opór naczyniowy i ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych, zwiększa aktywność reninową osocza i stężenie angiotensyny II oraz obniża stężenie aldosteronu w osoczu.³²