Mechanizm działania karwedylolu

Karwedylol to substancja aktywna o złożonym mechanizmie działania na układ sercowo-naczyniowy. Jest to racemiczna mieszanina dwóch enancjomerów (R- i S-karwedylolu), która wykazuje wielokierunkowe działanie farmakologiczne poprzez blokadę receptorów adrenergicznych. Podstawowe właściwości farmakodynamiczne karwedylolu obejmują nieselektywną blokadę receptorów beta-adrenergicznych oraz selektywną blokadę receptorów alfa1-adrenergicznych. Enancjomer S jest odpowiedzialny za blokadę receptorów beta1- i beta2-adrenergicznych, podczas gdy oba enancjomery (R i S) wykazują jednakowe właściwości blokujące w stosunku do receptorów alfa1-adrenergicznych.¹

W wyższych stężeniach karwedylol wykazuje również słabą do umiarkowanej aktywność blokującą kanały wapniowe. Istotną cechą karwedylolu jest brak wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej oraz posiadanie właściwości stabilizujących błonę komórkową, podobnie jak propranolol.²

Działanie farmakodynamiczne

Główne działanie karwedylolu na układ sercowo-naczyniowy wynika z jego złożonych właściwości farmakologicznych. Lek ten zmniejsza opór naczyń obwodowych poprzez selektywną blokadę receptorów alfa1-adrenergicznych. Dodatkowo, działanie blokujące kanały wapniowe może zwiększać przepływ krwi w określonych łożyskach naczyniowych, zwłaszcza w krążeniu skórnym.³

Poprzez blokadę receptorów beta, karwedylol hamuje aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron, zmniejszając uwalnianie reniny, co rzadko prowadzi do zatrzymywania płynów w organizmie. Lek łagodzi wzrost ciśnienia krwi wywołany przez fenylefrynę (agonistę receptora alfa1-adrenergicznego), natomiast nie hamuje wzrostu ciśnienia wywołanego przez angiotensynę II.⁴

Działanie ochronne na narządy

Karwedylol wykazuje działanie ochronne na narządy, co przynajmniej częściowo wynika z dodatkowych właściwości wykraczających poza jego działanie blokujące receptory adrenergiczne. Lek posiada silne właściwości przeciwutleniające, związane z obydwoma enancjomerami, oraz zdolność wychwytywania wolnych rodników tlenowych.⁵

W badaniach klinicznych wykazano zmniejszenie stresu oksydacyjnego podczas długotrwałego leczenia pacjentów karwedylolem, co potwierdzono poprzez pomiar różnych markerów. Ponadto karwedylol wykazuje działanie antyproliferacyjne na komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych człowieka.⁶

Wpływ na profil lipidowy

Karwedylol nie wpływa niekorzystnie na profil lipidowy. Podczas leczenia utrzymany jest prawidłowy stosunek lipoprotein o dużej gęstości do lipoprotein o małej gęstości (HDL/LDL).⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Leczenie nadciśnienia tętniczego

Karwedylol, jako beta-adrenolityk rozszerzający naczynia krwionośne, nie wykazuje niektórych ograniczeń typowych dla tradycyjnych leków beta-adrenolitycznych. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych karwedylolem obniżenie ciśnienia tętniczego nie wiąże się ze zwiększeniem całkowitego oporu obwodowego, co jest charakterystyczne dla leków blokujących wyłącznie receptory beta-adrenergiczne.⁸

Podczas leczenia karwedylolem czynność serca ulega zwolnieniu jedynie w niewielkim stopniu. Przepływ nerkowy i czynność nerek pozostają niezmienione. Nie obserwuje się również zmian w przepływie obwodowym, co sprawia, że rzadko występuje objaw ziębnięcia kończyn, często spotykany podczas stosowania typowych beta-adrenolityków.⁹

Skuteczność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

W kilku badaniach otwartych udowodniono skuteczność karwedylolu u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym. Podobne wyniki uzyskano u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, pacjentów poddawanych hemodializoterapii oraz po przeszczepieniu nerki.¹⁰

Karwedylol powoduje stopniowe obniżanie ciśnienia tętniczego zarówno w dniach, w których ma miejsce dializa, jak i w dniach bez dializy. Działanie hipotensyjne jest porównywalne do wyników uzyskiwanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W badaniach porównawczych z udziałem pacjentów hemodializowanych wykazano, że karwedylol jest bardziej skuteczny i lepiej tolerowany od antagonistów wapnia.¹¹

Karwedylol zmniejsza wskaźniki zachorowalności i śmiertelności u dializowanych pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową. Dodatkowo wykazano zmniejszenie śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności z powodu niewydolności serca lub pierwszej hospitalizacji u pacjentów z niewydolnością serca z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą nerek niezależną od dializy.¹²

Wyniki metaanalizy badań klinicznych z kontrolą placebo, prowadzonych z udziałem dużej liczby pacjentów (ponad 4000) z przewlekłą chorobą nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego, wykazały, że stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory (z objawową niewydolnością serca lub bez niej) prowadzi do zmniejszenia wskaźnika śmiertelności z dowolnej przyczyny, jak również liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca.¹³

Skuteczność w chorobie wieńcowej

U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową potwierdzono przeciwniedokrwienne i przeciwdławicowe działanie karwedylolu. Badania hemodynamiczne wykazały, że podawanie karwedylolu prowadzi do zmniejszenia obciążenia wstępnego i następczego serca.¹⁴

Przewlekła niewydolność serca

Stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory lub przewlekłą niewydolnością serca wpływa korzystnie na parametry hemodynamiczne oraz frakcję wyrzutową i wymiary lewej komory.¹⁵

Zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego

W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby badano stosowanie karwedylolu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego z zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF ≤ 40%, indeks skurczowy serca ≤ 1,3) – badanie CAPRICORN. Wykazano, że karwedylol nie powoduje istotnego statystycznie zmniejszenia ilości zgonów z dowolnej przyczyny lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (8% zmniejszenie vs placebo, p=0,297).¹⁶

Badanie CAPRICORN wykazało natomiast:

• 23% zmniejszenie całkowitej śmiertelności (p=0,031)
• 29% zmniejszenie łącznie zgonów z dowolnej przyczyny i niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego (p=0,002)
• 25% zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (p=0,024)
• 41% zmniejszenie hospitalizacji z powodu zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (p=0,014)

Wszystkie powyższe parametry wykazano w grupie otrzymującej karwedylol w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.¹⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność karwedylolu u dzieci i młodzieży nie zostały jednoznacznie ustalone ze względu na ograniczoną liczbę i wielkość przeprowadzonych badań. Dostępne badania koncentrowały się głównie na leczeniu niewydolności serca u dzieci, która różni się od choroby występującej u dorosłych pod względem cech i etiologii.¹⁸

Wyniki badań wstępnych i obserwacyjnych, w tym badania nad niewydolnością serca wtórną do dystrofii mięśniowej, sugerowały możliwe korzystne działanie karwedylolu. Jednakże dowody dotyczące skuteczności z randomizowanych badań kontrolowanych są sprzeczne i niejednoznaczne.¹⁹

Dane dotyczące bezpieczeństwa z tych badań wskazują, że zdarzenia niepożądane były na ogół porównywalne między grupami leczonymi karwedylolem i grupami kontrolnymi. Jednak ze względu na małą liczbę uczestników w porównaniu z badaniami z udziałem dorosłych oraz brak optymalnego schematu dawkowania u dzieci i młodzieży, dostępne dane nie są wystarczające do ustalenia pełnego profilu bezpieczeństwa karwedylolu u dzieci.²⁰

Stosowanie karwedylolu u dzieci budzi zatem obawy dotyczące bezpieczeństwa i nie jest zalecane ze względu na brak istotnych informacji dotyczących stosunku korzyści do ryzyka.²¹

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Karwedylol należy do grupy farmakoterapeutycznej: alfa i beta-adrenolityki.

Kod ATC: C 07 AG 02.²²