Właściwości farmakodynamiczne kaptoprylu

Kaptopryl należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), którym przypisano kod klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC): C09AA01. Jest substancją aktywną powodującą blokowanie enzymu konwertującego angiotensynę I w angiotensynę II, co prowadzi do zahamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania kaptoprylu opiera się na blokowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez hamowanie aktywności enzymu konwertującego angiotensynę. W prawidłowo funkcjonującym organizmie renina, endogenny enzym uwalniany do krwiobiegu przez nerki, przekształca angiotensynogen w dekapeptyd angiotensynę I, który nie wykazuje aktywności biologicznej. Następnie enzym konwertujący angiotensynę (ACE) przekształca angiotensynę I do angiotensyny II, która jest odpowiedzialna za zwężanie naczyń tętniczych, zwiększenie ciśnienia krwi oraz pobudzanie gruczołu nadnerczowego do wydzielania aldosteronu.²

Zahamowanie aktywności ACE przez kaptopryl prowadzi do następujących efektów farmakodynamicznych:

• Zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu
• Zmniejszenie aktywności reninowej osocza na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego
• Zmniejszenie wydzielania aldosteronu, co powoduje nieznaczny wzrost stężenia potasu w surowicy, jak również może prowadzić do nasilenia wydalania sodu i wody³

Dodatkowym mechanizmem działania kaptoprylu jest hamowanie rozkładu bradykininy (peptydu kininy) do nieaktywnych metabolitów, co prowadzi do zwiększenia aktywności krążących oraz miejscowych układów kalikreniny-kininy. Skutkuje to rozszerzeniem naczyń obwodowych poprzez aktywację układu prostaglandyn. Ten mechanizm prawdopodobnie przyczynia się do efektu hipotensyjnego (obniżania ciśnienia) wywoływanego przez inhibitory ACE, a także odpowiada za niektóre działania niepożądane tych leków.⁴

Profil działania przeciwnadciśnieniowego

Kaptopryl wykazuje szybki początek działania przeciwnadciśnieniowego po podaniu doustnym. Do maksymalnego obniżenia ciśnienia krwi dochodzi w okresie od 60 do 90 minut po przyjęciu pojedynczej dawki leku. Czas działania jest zależny od wielkości zastosowanej dawki. Aby osiągnąć maksymalny efekt terapeutyczny, leczenie należy prowadzić przez kilka tygodni, gdyż proces obniżania ciśnienia krwi może postępować w miarę trwania terapii.⁵

Warto podkreślić, że kaptopryl i leki moczopędne z grupy tiazydów działają addycyjnie (synergistycznie) w obniżaniu ciśnienia krwi.⁶

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym kaptopryl powoduje obniżenie ciśnienia krwi zarówno w pozycji stojącej, jak i leżącej, nie wpływając przy tym na częstość akcji serca ani na retencję wody i sodu. Badania hemodynamiczne wykazały, że kaptopryl powoduje wyraźną redukcję obwodowego oporu tętniczego. Nie zaobserwowano istotnych zmian w przepływie krwi przez nerki ani we wskaźniku przesączania kłębuszkowego.⁷

Działanie przeciwnadciśnieniowe kaptoprylu pojawia się stosunkowo szybko – już po około 15-30 minutach od doustnego przyjęcia leku. Najlepszy rezultat osiąga się po 60-90 minutach, a maksymalne obniżenie ciśnienia krwi obserwuje się po 3-4 tygodniach stosowania leku.⁸

Istotną właściwością kaptoprylu jest utrzymywanie się działania przeciwnadciśnieniowego podczas długotrwałego leczenia przy stosowaniu zalecanych dawek dobowych. Czasowe przerwanie przyjmowania leku nie powoduje szybkiego, nadmiernego wzrostu ciśnienia krwi (tzw. efektu odbicia). Ponadto, długotrwałe leczenie nadciśnienia tętniczego kaptoprylem prowadzi również do zmniejszenia przerostu lewej komory serca.⁹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy w niewydolności serca

Badania hemodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że kaptopryl wywiera korzystny wpływ na parametry hemodynamiczne:¹⁰

• Zmniejsza całkowity obwodowy opór naczyniowy
• Zwiększa pojemność żylną
• Obniża ciśnienie wstępne i następcze (zmniejsza ciśnienie napełniania komory)
• Zwiększa pojemność minutową serca
• Poprawia wskaźnik sercowy
• Zwiększa wydolność wysiłkową

Zastosowanie w zawale mięśnia sercowego

U pacjentów z zaburzeniem lewokomorowym (frakcja wyrzutowa lewej komory LVEF ≤ 40%), którzy uczestniczyli w badaniach kontrolowanych z użyciem placebo po przebytym zawale mięśnia sercowego, wykazano, że kaptopryl:¹¹

• Wydłuża czas przeżycia
• Zmniejsza umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych (gdy leczenie rozpoczyna się od 3 do 16 dnia po zawale)
• Opóźnia rozwój objawowej niewydolności serca
• Zmniejsza liczbę hospitalizacji w porównaniu z placebo

Ponadto, stosowanie kaptoprylu po zawale mięśnia sercowego zmniejsza liczbę pacjentów:¹²

• Z ponownym zawałem mięśnia sercowego
• Poddawanych zabiegowi rewaskularyzacji serca
• Wymagających stosowania dodatkowych leków (diuretyków i/lub naparstnicowych)
• Potrzebujących zwiększenia dawek stosowanych leków

Wcześniejsze badania kliniczne również potwierdziły, że kaptopryl zmniejsza ryzyko wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego oraz redukuje potrzebę wykonywania zabiegów rewaskularyzacji serca.¹³

Inne badania kontrolowane z użyciem placebo, przeprowadzone na pacjentach po zawale mięśnia sercowego, wykazały, że kaptopryl podany w ciągu 24 godzin po zawale, a następnie przyjmowany przez jeden miesiąc, znacząco zmniejsza umieralność po 5 tygodniach w porównaniu z placebo. Co istotne, korzystne działanie kaptoprylu w zakresie zmniejszenia umieralności utrzymywało się nawet po roku stosowania. Skuteczność kaptoprylu w tym zakresie nie zależy od wieku czy płci pacjenta, obszaru zawału, ani równoczesnego stosowania innych tradycyjnych leków podawanych po zawale, takich jak leki przeciwpłytkowe, beta-blokery czy kwas acetylosalicylowy.¹⁴

Zastosowanie w nefropatii cukrzycowej

W kontrolowanym za pomocą placebo, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą insulinozależną (typu 1) i białkomoczem, z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia (także u pacjentów jednocześnie przyjmujących inne leki przeciwnadciśnieniowe), wykazano, że kaptopryl:¹⁵

• Znacząco obniża (o prawie 51%) tempo podwajania się stężenia kreatyniny w porównaniu z placebo
• Znacząco redukuje liczbę przypadków końcowej niewydolności nerek prowadzącej do dializy lub transplantacji
• Zmniejsza liczbę zgonów w porównaniu z placebo (redukcja o 51%)

U pacjentów z cukrzycą i mikroalbuminurią leczonych kaptoprylem obserwuje się zmniejszenie wydalania albuminy w czasie dwuletniego okresu leczenia. Jednym z istotnych efektów terapeutycznych kaptoprylu wynikających z obniżenia ciśnienia krwi jest ochrona czynności nerek.¹⁶

Jednoczesne stosowanie z antagonistami receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with RamipriI Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały efekty jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁷

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z:¹⁸

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁹

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia:²⁰

• Hiperkaliemii (podwyższonego stężenia potasu we krwi)
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia tętniczego

Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, powyższe wyniki mają istotne znaczenie kliniczne także w przypadku stosowania kaptoprylu. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, w tym kaptoprylu, z antagonistami receptora angiotensyny II.²¹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści wynikających z dołączenia aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z:²²

• Cukrzycą typu 2
• Przewlekłą chorobą nerek
• Chorobą układu sercowo-naczyniowego

Badanie ALTITUDE zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo:²³

• Częstsze zgony sercowo-naczyniowe
• Wyższa częstość występowania udarów mózgu
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich działań niepożądanych, takich jak:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek