Właściwości farmakodynamiczne kaptoprylu

Kaptopryl należy do grupy farmakologicznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) i jest sklasyfikowany kodem ATC: C09AA0l. Lek ten charakteryzuje się wysoką selektywnością i działaniem konkurencyjnym wobec enzymu konwertującego angiotensynę, co stanowi podstawę jego efektów terapeutycznych.¹

Mechanizm działania

Działanie kaptoprylu opiera się przede wszystkim na hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron. W fizjologicznym procesie renina, endogenny enzym produkowany przez nerki, uwalniana jest do krwiobiegu, gdzie katalizuje przemianę angiotensynogenu do angiotensyny I – nieczynnego dekapeptydtu. Następnie angiotensyna I ulega konwersji przy udziale enzymu konwertującego angiotensynę (peptydylodipeptydazy) do angiotensyny II.²

Angiotensyna II wykazuje silne działanie wazokonstrykcyjne, odpowiadając za zwężanie naczyń tętniczych i podwyższenie ciśnienia krwi. Dodatkowo aktywuje nadnercza do produkcji aldosteronu. Blokada enzymu konwertującego przez kaptopryl prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co skutkuje:

• redukcją działania naczyniozwężającego
• zmniejszeniem wydzielania aldosteronu

Pomimo że obniżenie sekrecji aldosteronu pod wpływem kaptoprylu jest nieznaczne, może wystąpić niewielkie zwiększenie stężenia potasu w surowicy, przy jednoczesnej utracie sodu i wody. Zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny prowadzi do wzrostu aktywności reninowej osocza.³

Istotnym aspektem działania kaptoprylu jest również wpływ na metabolizm bradykininy. Enzym konwertujący angiotensynę odpowiada także za rozkład bradykininy, substancji o silnych właściwościach wazodylatacyjnych, do nieczynnych metabolitów. Zahamowanie aktywności ACE przez kaptopryl zwiększa aktywność układu kalikreina-kinina zarówno w osoczu, jak i tkankach, co przyczynia się do rozszerzenia naczyń obwodowych poprzez aktywację układu prostaglandyn. Ten mechanizm może być istotnym elementem działania hipotensyjnego inhibitorów ACE oraz odpowiadać za niektóre działania niepożądane kaptoprylu.⁴

Efekty farmakodynamiczne

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki kaptoprylu, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego obserwuje się zazwyczaj po 60-90 minutach. Czas działania leku jest ściśle uzależniony od dawki. Należy podkreślić, że osiągnięcie optymalnego efektu terapeutycznego może wymagać kilkutygodniowego leczenia, ponieważ obniżenie ciśnienia często następuje stopniowo.⁵

W terapii nadciśnienia tętniczego kaptopryl wykazuje następujące właściwości:

• Powoduje obniżenie ciśnienia krwi zarówno w pozycji stojącej, jak i leżącej
• Nie wpływa na częstość akcji serca
• Nie wywołuje retencji wody i sodu
• Przy stosowaniu zalecanych dawek dobowych efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się również podczas długotrwałej terapii
• Czasowe odstawienie kaptoprylu nie powoduje nagłego, nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (brak efektu „z odbicia”)

Co istotne, długotrwałe leczenie nadciśnienia tętniczego z wykorzystaniem kaptoprylu prowadzi także do zmniejszenia przerostu lewej komory serca.⁶

Badania hemodynamiczne

Przeprowadzone badania hemodynamiczne wykazały, że kaptopryl wywołuje znaczące zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego. Jednocześnie nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian w przepływie osocza przez nerki ani we wskaźniku przesączania kłębuszkowego. Badania potwierdziły, że u większości pacjentów działanie przeciwnadciśnieniowe kaptoprylu rozpoczyna się po około 15-30 minutach od doustnego przyjęcia leku, a maksymalny efekt osiągany jest po 60-90 minutach. Pełne działanie obniżające ciśnienie krwi obserwowano po trzech-czterech tygodniach terapii.⁷

W grupie pacjentów z niewydolnością serca, badania hemodynamiczne udowodniły, że kaptopryl:

• Zmniejsza obwodowy opór naczyniowy
• Zwiększa pojemność żylną
• Redukuje obciążenie wstępne i następcze (zmniejszenie ciśnienia napełniania komory)
• Zwiększa pojemność minutową serca
• Poprawia wskaźnik sercowy
• Poprawia wydolność wysiłkową

Te efekty potwierdzają istotne korzyści hemodynamiczne stosowania kaptoprylu u pacjentów z niewydolnością serca.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wpływ na pacjentów po zawale mięśnia sercowego

Zakrojone na szeroką skalę badanie kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF ≤ 40%) po zawale mięśnia sercowego wykazało, że kaptopryl (podawany między 3. a 16. dobą po zawale) przynosił istotne korzyści kliniczne. Stosowanie kaptoprylu w tej grupie pacjentów:

• Wydłużało czas przeżycia
• Zmniejszało śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Opóźniało rozwój objawowej niewydolności serca
• Zmniejszało potrzebę hospitalizacji z powodu niewydolności serca w porównaniu z placebo
• Redukowało liczbę ponownych zawałów mięśnia sercowego
• Zmniejszało potrzebę wykonywania zabiegów rewaskularyzacji serca
• Ograniczało konieczność stosowania dodatkowych leków (moczopędnych, glikozydów naparstnicy) lub potrzebę zwiększania ich dawek

Wyniki te w sposób jednoznaczny wskazują na istotne korzyści ze stosowania kaptoprylu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego z dysfunkcją lewej komory.⁹

Kolejne badanie kontrolowane placebo, przeprowadzone na dużej grupie pacjentów po zawale mięśnia sercowego, potwierdziło, że kaptopryl (podany w ciągu 24 godzin od zawału i stosowany przez miesiąc) znacząco zmniejszał ogólną śmiertelność po 5 tygodniach w porównaniu do placebo. Korzyści w postaci redukcji śmiertelności całkowitej utrzymywały się nawet po roku leczenia. Nie stwierdzono danych wskazujących na niekorzystny wpływ kaptoprylu na wczesną śmiertelność w pierwszym dniu leczenia.¹⁰

Co niezwykle istotne, kaptopryl wykazuje działanie kardioprotekcyjne niezależnie od wieku i płci pacjenta, lokalizacji zawału oraz jednoczesnego stosowania innych leków o potwierdzonej skuteczności w okresie pozawałowym, takich jak leki trombolityczne, beta-adrenolityki czy kwas acetylosalicylowy.¹¹

Wpływ na nefropatię w przebiegu cukrzycy typu I

Wieloośrodkowe badanie kliniczne kontrolowane placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą insulinozależną (typ I) i białkomoczem, z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego, wykazało znaczące korzyści ze stosowania kaptoprylu. W badaniu dopuszczalne było jednoczesne stosowanie innych leków przeciwnadciśnieniowych w celu normalizacji ciśnienia tętniczego.¹²

Stosowanie kaptoprylu w tej grupie pacjentów przyniosło następujące korzyści:

• Znacząco wydłużało (o 51%) czas do podwojenia wyjściowego stężenia kreatyniny w porównaniu do placebo
• Istotnie zmniejszało częstość występowania schyłkowej niewydolności nerek (wymagającej dializoterapii, przeszczepienia nerki) lub zgonu w porównaniu do grupy placebo (redukcja o 51%)

U pacjentów z cukrzycą i mikroalbuminurią wykazano, że stosowanie kaptoprylu skutecznie zmniejszało wydalanie albumin w okresie dwóch lat obserwacji. Warto podkreślić, że korzystny wpływ kaptoprylu na zachowanie czynności nerek stanowi istotne uzupełnienie korzyści wynikających z obniżenia ciśnienia tętniczego krwi.¹³

Badania dotyczące kombinacji inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z:

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Natomiast badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁴

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych wpływów na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko występowania:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

Z uwagi na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych grup leków, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁵

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania potencjalnych korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z:

• Cukrzycą typu 2
• Przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren. Obserwowano:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo
• Większą częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek w grupie stosującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo

Wyniki te podkreślają konieczność ostrożnego podejścia do łączenia leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron.¹⁶