Właściwości farmakokinetyczne bilastyny

Bilastyna jest lekiem przeciwhistaminowym drugiej generacji, stosowanym w leczeniu objawowym alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek oraz pokrzywki. Charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym, który zostanie szczegółowo omówiony w poniższym opracowaniu.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym bilastyna jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 1,3 godziny od przyjęcia leku. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, nie zaobserwowano kumulacji bilastyny w organizmie, nawet przy wielokrotnym podawaniu. Średnia biodostępność bilastyny po podaniu doustnym wynosi 61%, co świadczy o umiarkowanej absorpcji leku.²

Dystrybucja

W zakresie dystrybucji bilastyny istotne znaczenie mają jej interakcje z białkami transportującymi. Badania in vitro i in vivo wykazały, że bilastyna jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp) oraz polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP). Informacja ta ma znaczenie kliniczne, gdyż wyjaśnia możliwe interakcje lekowe z inhibitorami tych transporterów, takimi jak ketokonazol, erytromycyna i diltiazem, a także z sokiem grejpfrutowym.³

Warto podkreślić, że bilastyna nie jest substratem dla innych białek nośnikowych, takich jak BCRP (białko oporności raka piersi) czy transportery nerkowe OCT2, OAT1 i OAT3.⁴

Wpływ bilastyny na białka transportujące

Na podstawie badań in vitro nie należy spodziewać się istotnego klinicznie hamującego wpływu bilastyny na większość białek transportujących w krążeniu ogólnym, takich jak P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 i NTCP. Obserwowano jedynie łagodny efekt hamujący w stosunku do P-gp, OATP2B1 i OCT1, jednak przy stężeniu hamującym IC50 ≥ 300 µM, które jest znacznie wyższe niż maksymalne stężenie leku w osoczu, co sugeruje brak istotności klinicznej.⁵

Należy jednak pamiętać, że na podstawie dostępnych danych nie można wykluczyć potencjalnego hamującego wpływu bilastyny na białka nośnikowe obecne w błonie śluzowej jelit, np. P-gp.⁶

W dawkach terapeutycznych bilastyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, który wynosi 84-90%.⁷

Metabolizm

Bilastyna wykazuje wyjątkową charakterystykę metaboliczną wśród leków przeciwhistaminowych. Badania in vitro wykazały, że lek ani nie indukuje, ani nie hamuje aktywności izoenzymów kompleksu CYP450, co znacząco zmniejsza ryzyko interakcji metabolicznych z innymi lekami.⁸

Co szczególnie istotne, bilastyna praktycznie nie jest metabolizowana w organizmie człowieka. W badaniu bilansu masy z użyciem bilastyny znakowanej węglem 14C wykazano, że prawie 95% podanej dawki 20 mg zostało wydalone z moczem (28,3%) i kałem (66,5%) w postaci niezmienionej. Potwierdza to minimalny udział procesów metabolicznych w eliminacji bilastyny, co jest korzystną cechą farmakokinetyczną, zmniejszającą ryzyko zmienności międzyosobniczej oraz interakcji lekowych.⁹

Eliminacja

Bilastyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej, przy czym dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (66,5%), a pozostała część (28,3%) jest wydalana przez nerki. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku u zdrowych ochotników wynosi 10 godzin, co pozwala na wygodne dawkowanie raz na dobę.¹⁰

Liniowość farmakokinetyki

Bilastyna charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w szerokim zakresie badanych dawek (od 5 do 220 mg), z niewielką zmiennością międzyosobniczą. Oznacza to, że zwiększenie dawki leku prowadzi do proporcjonalnego zwiększenia jego stężenia w osoczu, co umożliwia przewidywalne dawkowanie i ułatwia dostosowanie dawki w razie potrzeby.¹¹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych bilastyny, proporcjonalne do stopnia niewydolności nerek. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek (GFR: > 80 ml/min/1,73 m²), u których średnia wartość pola pod krzywą stężeń (AUC0-∞) wynosi 737,4 (±260,8) ng × godz./ml, obserwuje się następujące zmiany: ^{80 ml/min/1,73 m2) do: 967,4 (±140,2) ng x godz./ml u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (GFR: 50-80 ml/min/1,73 m2), 1384,2 (±263,23) ng x godz./ml u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (GFR: 30 – <50 ml/min/1,73 m2) i 1708,5 (± 699,0) ng x godz./ml u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (GFR: 12}

Również czas półtrwania bilastyny ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U osób z prawidłową czynnością nerek wynosi on 9,3 godz. (± 2,8), natomiast u pacjentów z łagodnym zaburzeniem – 15,1 godz. (± 7,7), z umiarkowanym zaburzeniem – 10,5 godz. (± 2,3), a z ciężkim zaburzeniem – 18,4 godz. (± 11,4).¹³

Pomimo tych zmian w parametrach farmakokinetycznych, bilastyna jest całkowicie wydalana z moczem u wszystkich pacjentów w ciągu 48-72 godzin. Co istotne, nie oczekuje się, aby obserwowane zmiany miały znaczący wpływ na bezpieczeństwo stosowania bilastyny, ponieważ stężenia leku w osoczu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, mimo że podwyższone, mieszczą się w zakresie uznawanych za bezpieczne.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby brak jest specyficznych danych farmakokinetycznych. Jednak uwzględniając fakt, że bilastyna nie jest metabolizowana w organizmie ludzkim oraz że wydalana jest przede wszystkim przez nerki (wydalanie z żółcią stanowi tylko nieznaczną część procesu eliminacji), nie oczekuje się istotnego wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bilastyny.¹⁵

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki bilastyny u osób w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Niemniej jednak, na podstawie dostępnych danych nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych między osobami w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) a młodszymi dorosłymi (18-35 lat). Sugeruje to brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów geriatrycznych.¹⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka bilastyny była badana również w populacji pediatrycznej. Ze względu na brak dostępnych danych farmakokinetycznych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), dla tej grupy wiekowej ekstrapolowano dane dotyczące osób dorosłych.¹⁷

Dla młodszych dzieci dane farmakokinetyczne uzyskano w badaniu fazy II, w którym uczestniczyło 31 dzieci w wieku od 4 do 11 lat z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek lub przewlekłą pokrzywką. Pacjenci ci przyjmowali raz na dobę bilastynę w dawce 10 mg w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej.¹⁸

Analiza farmakokinetyczna wykazała, że dawka 10 mg bilastyny dla dzieci podawana raz na dobę zapewnia ekspozycję ogólnoustrojową równoważną tej, którą obserwuje się po dawce 20 mg u dorosłych i młodzieży. Średnia wartość AUC u dzieci w wieku od 6 do 11 lat wynosiła 1014 ng × godz./ml.¹⁹

Warto podkreślić, że uzyskane wartości ekspozycji były znacznie poniżej progu bezpieczeństwa wyznaczonego na podstawie danych dotyczących podawania 80 mg raz na dobę osobom dorosłym. Na podstawie tych wyników ustalono, że dawka 10 mg bilastyny podawana doustnie raz na dobę jest odpowiednią dawką terapeutyczną dla dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała co najmniej 20 kg.²⁰