Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Ayupil

Podczas leczenia produktem Ayupil (klozapina) należy uwzględnić szereg istotnych środków ostrożności i specjalnych ostrzeżeń związanych z jego stosowaniem. Ze względu na profil bezpieczeństwa leku, konieczne jest ścisłe przestrzeganie poniższych zaleceń w celu minimalizacji ryzyka wystąpienia poważnych działań niepożądanych.¹

Agranulocytoza i monitorowanie hematologiczne

Klozapina może powodować agranulocytozę – poważne powikłanie hematologiczne, które wymaga odpowiedniego monitorowania krwi. Częstość występowania agranulocytozy oraz śmiertelność z nią związana znacząco zmniejszyły się dzięki regularnemu monitorowaniu morfologii krwi podczas terapii.²

Stosowanie produktu Ayupil należy ograniczyć wyłącznie do pacjentów:

• u których na początku leczenia liczba leukocytów jest prawidłowa (liczba WBC ≥3500/mm³ (3,5×10⁹/l) i ANC ≥2000/mm³ (2,0×10⁹/l))³
• u których możliwe jest regularne monitorowanie liczby białych krwinek (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC) – co tydzień przez pierwsze 18 tygodni terapii, a następnie co najmniej raz na 4 tygodnie⁴

Monitorowanie morfologii należy kontynuować przez cały okres leczenia oraz przez 4 tygodnie po całkowitym zaprzestaniu stosowania leku.⁵

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Przed wdrożeniem klozapiny konieczne jest:

• Wykonanie badania krwi oraz zebranie szczegółowego wywiadu i przeprowadzenie badania przedmiotowego⁶
• U pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badań serca – skierowanie do kardiologa w celu wykonania dalszych badań, np. EKG⁷
• Wykluczenie wcześniejszych hematologicznych działań niepożądanych po klozapinie, które spowodowały konieczność przerwania leczenia⁸

Ważne jest, aby recepty na lek nie wydawać na okres dłuższy niż czas pomiędzy kolejnymi badaniami krwi.⁹

Protokół monitorowania hematologicznego

W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie terapii należy określić liczbę i wzór odsetkowy leukocytów, potwierdzając prawidłowe wartości: WBC ≥3500/mm³ (3,5×10⁹/l) i ANC ≥2000/mm³ (2,0×10⁹/l).¹⁰

Po wdrożeniu leczenia konieczne jest:

• Cotygodniowe monitorowanie WBC i ANC przez pierwsze 18 tygodni¹¹
• Następnie monitorowanie co najmniej raz na 4 tygodnie przez cały okres leczenia¹²
• Kontynuacja monitorowania przez 4 tygodnie po zakończeniu terapii lub do przywrócenia prawidłowych wyników hematologicznych¹³

Podczas każdej wizyty należy przypominać pacjentowi o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wszelkich objawów infekcji, gorączki, bólu gardła lub innych objawów grypopodobnych, które mogą świadczyć o neutropenii.¹⁴

Postępowanie przy zmienionej morfologii krwi

Przy spadku WBC poniżej 3000/mm³ (3,0×10⁹/l) lub ANC poniżej 1500/mm³ (1,5×10⁹/l) konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia produktem Ayupil. W takich przypadkach należy:¹⁵

• Codziennie oznaczać liczbę leukocytów i ich wzór odsetkowy¹⁶
• Uważnie monitorować pacjenta pod kątem objawów infekcji¹⁷
• Potwierdzić wyniki badań hematologicznych przez dwa kolejne dni¹⁸

Ważne: pacjentom, u których przerwano leczenie z powodu niedoboru leukocytów lub neutrofili, nie wolno ponownie podawać produktu Ayupil.¹⁹

Eozynofilia i małopłytkowość

W przypadku eozynofilii zaleca się przerwanie leczenia produktem Ayupil, jeśli liczba eozynofili przekracza 3000/mm³ (3,0×10⁹/l). Terapię można wznowić dopiero po spadku liczby eozynofili poniżej 1000/mm³ (1,0×10⁹/l).²⁰

Przy wystąpieniu małopłytkowości zaleca się przerwanie leczenia, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 50 000/mm³ (50×10⁹/l).²¹

Przerwanie leczenia i ponowne wdrożenie

U pacjentów, którzy przyjmowali Ayupil przez ponad 18 tygodni i przerwali leczenie na okres:

• dłuższy niż 3 dni, ale krótszy niż 4 tygodnie – konieczne jest cotygodniowe monitorowanie WBC i ANC przez kolejne 6 tygodni²²
• 4 tygodnie lub dłużej – konieczne jest cotygodniowe monitorowanie WBC i ANC przez następne 18 tygodni leczenia, a dawkę należy ustalić od nowa stopniowo zwiększając²³

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Niedociśnienie ortostatyczne

Podczas leczenia produktem Ayupil może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez. W rzadkich przypadkach może dojść do poważnej zapaści krążeniowej, której może towarzyszyć zatrzymanie akcji serca i/lub oddychania.²⁴

Ryzyko zapaści krążeniowej zwiększa się w przypadku:

• Jednoczesnego stosowania benzodiazepin lub innych leków psychotropowych²⁵
• Fazy rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki, zwłaszcza przy zbyt szybkim zwiększaniu dawki²⁶

Ze względu na ryzyko niedociśnienia, leczenie produktem Ayupil należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z chorobą Parkinsona – w pierwszych tygodniach leczenia konieczne jest monitorowanie ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej.²⁷

Zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia

Stosowanie produktu Ayupil wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego, szczególnie w pierwszych dwóch miesiącach leczenia (choć nie ogranicza się tylko do tego okresu). W niektórych przypadkach powikłanie to kończyło się zgonem.²⁸

Zgłaszano również przypadki zapalenia osierdzia/wysięku osierdziowego oraz kardiomiopatii, w tym przypadki śmiertelne.²⁹

Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występują:³⁰

• Utrzymujący się częstoskurcz w spoczynku, szczególnie w pierwszych 2 miesiącach leczenia
• Kołatanie serca
• Arytmie
• Bóle w klatce piersiowej
• Objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech)
• Objawy imitujące zawał mięśnia sercowego
• Objawy grypopodobne³¹

W przypadku podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem Ayupil, a pacjenta natychmiast skierować do kardiologa.³²

Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie otrzymywać tego leku.³³

U pacjentów z rozpoznaną kardiomiopatią w trakcie leczenia Ayupil istnieje ryzyko rozwoju niedomykalności zastawki dwudzielnej, zazwyczaj o łagodnej lub umiarkowanej fali zwrotnej, widocznej w echokardiografii dwuwymiarowej.³⁴

Zawał mięśnia sercowego

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego, w tym przypadki zakończone zgonem, choć w większości z nich trudno było ustalić związek przyczynowy ze względu na współistniejącą ciężką chorobę serca i inne możliwe przyczyny.³⁵

Wydłużenie odstępu QT

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność u pacjentów z:³⁶

• Rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową
• Wydłużeniem odstępu QT w rodzinie

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu klozapiny z lekami zwiększającymi odstęp QTc.³⁷

Działania niepożądane w obrębie naczyń mózgowych

W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów z otępieniem leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, jednak nie można wykluczyć podobnego ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych czy innych populacji pacjentów.³⁸

Klozapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu.³⁹

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Stosowanie produktu Ayupil może wiązać się z występowaniem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), dlatego należy unikać unieruchomienia pacjenta.⁴⁰

Przed i w trakcie leczenia należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ oraz podjąć odpowiednie środki profilaktyczne.⁴¹

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Napady padaczkowe

Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia produktem Ayupil, ponieważ mogą wystąpić napady drgawkowe zależne od dawki. W takich przypadkach należy zmniejszyć dawkę i w razie potrzeby wprowadzić leki przeciwpadaczkowe.⁴²

Działanie przeciwcholinergiczne

Ayupil wykazuje działanie przeciwcholinergiczne, które może prowadzić do różnych działań niepożądanych. Szczególnej obserwacji wymagają pacjenci z:⁴³

• Rozrostem gruczołu krokowego
• Jaskrą z wąskim kątem przesączania

Działanie przeciwcholinergiczne Ayupil może być związane z wywoływaniem zaburzeń perystaltyki jelit o różnym nasileniu – od zaparcia do poważnych powikłań, takich jak:⁴⁴

• Niedrożność jelit
• Powstawanie kamieni kałowych
• Porażenna niedrożność jelita
• Ostre rozdęcie okrężnicy
• Zawał/niedokrwienie jelita

W rzadkich przypadkach powikłania te mogą prowadzić do zgonu.⁴⁵

Szczególnej ostrożności wymagają:⁴⁶

• Pacjenci jednocześnie przyjmujący leki wywołujące zaparcia (zwłaszcza o właściwościach przeciwcholinergicznych)
• Osoby z chorobami okrężnicy w wywiadzie
• Pacjenci po zabiegach chirurgicznych w dolnej części brzucha

Niezwykle istotne jest wczesne rozpoznanie zaparcia i aktywne leczenie.⁴⁷

Gorączka

Podczas leczenia Ayupil u pacjentów może wystąpić przejściowe podwyższenie temperatury ciała powyżej 38°C, najczęściej w pierwszych 3 tygodniach terapii. Gorączka ma zwykle charakter łagodny i może być związana ze zmianami w liczbie leukocytów.⁴⁸

Pacjenci z gorączką powinni zostać dokładnie przebadani w celu wykluczenia infekcji lub agranulocytozy. W przypadku wysokiej gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS). Jeśli rozpoznanie NMS się potwierdzi, należy natychmiast przerwać stosowanie Ayupil i wdrożyć odpowiednie leczenie.⁴⁹

Upadki

Ayupil może powodować drgawki, senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową i zaburzenia równowagi, które mogą prowadzić do upadków, a w konsekwencji – złamań i innych urazów.⁵⁰

U pacjentów ze schorzeniami lub przyjmujących leki, które mogą nasilać te działania, należy przeprowadzić analizę ryzyka upadków przed rozpoczęciem leczenia i powtarzać ją regularnie w przypadku długotrwałej terapii.⁵¹

Zaburzenia metaboliczne

Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym Ayupil, wiąże się z występowaniem zaburzeń metabolicznych, które mogą zwiększać ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych. Do tych zaburzeń należą:⁵²

• Hiperglikemia
• Dyslipidemia
• Zwiększenie masy ciała

Hiperglikemia

Podczas leczenia klozapiną zgłaszano przypadki zaburzeń tolerancji glukozy, rozwoju cukrzycy lub pogorszenia stanu pacjentów z już rozpoznaną cukrzycą. Opisywano również bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicą ketonową lub śpiączką hiperosmolarną, niektóre zakończone zgonem.⁵³

Zalecenia monitorowania glikemii:⁵⁴

• Pacjenci z rozpoznaną cukrzycą: regularne monitorowanie ewentualnego pogorszenia kontroli glikemii
• Pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy (np. otyłość, cukrzyca w rodzinie): badanie stężenia glukozy na czczo na początku leczenia i okresowo w trakcie terapii
• Pacjenci z objawami hiperglikemii podczas leczenia: badanie stężenia glukozy na czczo

W niektórych przypadkach hiperglikemia ustępowała po przerwaniu leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, ale część pacjentów wymagała kontynuacji leczenia przeciwcukrzycowego mimo odstawienia leku.⁵⁵

U pacjentów, u których czynne leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne, należy rozważyć przerwanie leczenia klozapiną.⁵⁶

Dyslipidemia

U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym Ayupil, obserwowano niepożądane zmiany w profilu lipidowym. Zaleca się monitorowanie stężenia lipidów – oznaczenie wyjściowe, a następnie okresowe badania kontrolne.⁵⁷

Zwiększenie masy ciała

Po zastosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym Ayupil, obserwowano zwiększenie masy ciała. Zaleca się regularne monitorowanie masy ciała pacjentów.⁵⁸

Efekty z odbicia, działania po przerwaniu leczenia

Nagłe przerwanie leczenia klozapiną może prowadzić do reakcji związanych z odstawieniem leku, dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki.⁵⁹

Jeśli konieczne jest nagłe odstawienie leku (np. z powodu leukopenii), należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem nawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak:⁶⁰

• Obfite pocenie się
• Bóle głowy
• Nudności
• Wymioty
• Biegunka

Fenyloketonuria

Ayupil tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej zawierają aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny i może być szkodliwy dla osób z fenyloketonurią.⁶¹

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować Ayupil, ale wymagają regularnego monitorowania parametrów wątrobowych.⁶²

Badania czynnościowe wątroby należy wykonać również u pacjentów, u których podczas terapii wystąpią objawy mogące sugerować zaburzenia czynności wątroby, takie jak:⁶³

• Nudności
• Wymioty
• Jadłowstręt

Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (ponad 3-krotność górnej granicy normy) lub jeśli rozwinie się żółtaczka, leczenie Ayupil należy przerwać.⁶⁴

Terapię można wznowić wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby, przy czym po wznowieniu leczenia konieczne jest ścisłe monitorowanie funkcji wątroby.⁶⁵

Pacjenci w wieku 60 lat i starsi

U pacjentów w wieku 60 lat i starszych zaleca się rozpoczynanie leczenia od mniejszych dawek.⁶⁶

Podczas leczenia Ayupil w tej grupie wiekowej może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne oraz częstoskurcz, który może się utrzymywać przez dłuższy czas. Pacjenci w wieku 60 lat i starsi, szczególnie z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, mogą być bardziej podatni na te działania.⁶⁷

Osoby starsze mogą być również szczególnie wrażliwe na przeciwcholinergiczne działanie produktu Ayupil, takie jak zatrzymanie moczu i zaparcia.⁶⁸

Zwiększona śmiertelność u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem

Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, występuje nieznacznie zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nieleczonych. Skala oraz przyczyna tego zjawiska nie zostały w pełni wyjaśnione.⁶⁹

Ayupil nie jest zatwierdzony we wskazaniu leczenia otępienia związanego z zaburzeniami zachowania.⁷⁰