Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ambroxol Rivopharm

Dane przedkliniczne dotyczące ambroksolu chlorowodorku wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa substancji aktywnej zawartej w produkcie leczniczym Ambroxol Rivopharm, 15 mg/5 ml, roztwór doustny. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje z badań toksykologicznych, teratogennych oraz badań mutagenności i rakotwórczości.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Ambroksolu chlorowodorek charakteryzuje się niskim wskaźnikiem ostrej toksyczności, co potwierdzono w licznych badaniach prowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. W wielokrotnych badaniach toksyczności po podaniu doustnym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – ang. no observed adverse effect levels) przy następujących dawkach:²

• 150 mg/kg masy ciała/dobę u myszy (badanie 4-tygodniowe)
• 50 mg/kg masy ciała/dobę u szczurów (badania 52- i 78-tygodniowe)
• 40 mg/kg masy ciała/dobę u królików (badanie 26-tygodniowe)
• 10 mg/kg masy ciała/dobę u psów (badanie 52-tygodniowe)

W żadnym z przeprowadzonych badań nie stwierdzono toksycznego działania ambroksolu w narządach docelowych, co świadczy o dobrej tolerancji leku przez organizm zwierzęcy.³

Toksyczność przy podaniu dożylnym

Badania toksyczności po podaniu dożylnym ambroksolu chlorowodorku prowadzono przez 4 tygodnie u dwóch gatunków zwierząt:⁴

• u szczurów w dawkach 4, 16 i 64 mg/kg masy ciała/dobę
• u psów w dawkach 45, 90 i 120 mg/kg masy ciała/dobę (wlew 3 godziny/dobę)

W obu przypadkach nie wykazano ciężkiej toksyczności miejscowej ani ogólnoustrojowej, co potwierdzono również w badaniach histopatologicznych. Wszystkie zaobserwowane działania niepożądane miały charakter odwracalny, co świadczy o bezpieczeństwie substancji czynnej.⁵

Działanie teratogenne i embriotoksyczne

Badania oceniające potencjalne działanie teratogenne i embriotoksyczne przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Po podaniu doustnym ambroksolu chlorowodorku nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój embrionów w następujących dawkach:⁶

• u szczurów – dawki do 3000 mg/kg masy ciała/dobę
• u królików – dawki do 200 mg/kg masy ciała/dobę

Wyniki te jednoznacznie wskazują na brak działania embriotoksycznego i teratogennego badanego leku przy zastosowanych dawkach.

Wpływ na rozrodczość i rozwój okołoporodowy

Badania nad wpływem ambroksolu na rozrodczość wykazały, że podawanie leku w dawkach do 500 mg/kg masy ciała/dobę nie wpływało na płodność samic i samców szczurów.⁷

W przypadku badania wpływu na rozwój okołoporodowy i postnatalny ustalono, że dawka, przy której nie obserwowano działań niepożądanych u potomstwa (NOAEL), wynosiła 50 mg/kg masy ciała/dobę. Natomiast ambroksol w dawce 500 mg/kg masy ciała/dobę wykazywał niewielkie działanie toksyczne zarówno dla matek, jak i ich potomstwa, co objawiało się wolniejszym przyrostem masy ciała oraz mniejszą liczebnością miotu.⁸

Działanie mutagenne

Ocena potencjalnego działania mutagennego ambroksolu chlorowodorku została przeprowadzona w dwóch typach badań:⁹

• Badania in vitro:
  • test Amesa
  • test aberracji chromosomowych
• Badania in vivo:
  • test mikrojądrowy u myszy

Żadne z przeprowadzonych badań nie wykazało działania mutagennego badanej substancji, co potwierdza bezpieczeństwo genetyczne ambroksolu.

Działanie rakotwórcze

Ambroksolu chlorowodorek został przebadany pod kątem potencjalnego działania rakotwórczego w długoterminowych badaniach na dwóch gatunkach gryzoni laboratoryjnych:¹⁰

We wszystkich przeprowadzonych badaniach nie wykazano działania rakotwórczego ambroksolu chlorowodorku, co stanowi ważny element oceny bezpieczeństwa tej substancji.