Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Alvesco 80

Produkt leczniczy Alvesco 80 zawiera substancję czynną cyklezonid w postaci aerozolu inhalacyjnego (roztworu). Cyklezonid jest zawieszony w nośniku HFA-134a i etanolu, tworząc roztwór aerozolowy, który charakteryzuje się liniową zależnością między różnymi dawkami, dawką przypadającą na jedno uruchomienie inhalatora a ekspozycją ogólnoustrojową.¹

Wchłanianie

Badania przeprowadzone z wykorzystaniem cyklezonidu znakowanego izotopem radioaktywnym wykazały istotne różnice we wchłanianiu leku w zależności od drogi podania. Po podaniu doustnym stwierdzono niecałkowite wchłanianie leku, wynoszące zaledwie 24,5%. Dostępność biologiczna cyklezonidu i jego czynnego metabolitu po podaniu doustnym jest nieistotna klinicznie (<0,5% dla cyklezonidu, <1% dla metabolitu).²

Badania z wykorzystaniem scyntygrafii γ wykazały, że depozycja leku w płucach u zdrowych osób wynosi 52%. Zgodnie z tym wynikiem, badanie z zastosowaniem cyklezonidu podawanego z inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem potwierdziło, że ogólnoustrojowa dostępność biologiczna czynnego metabolitu wynosi >50%. Należy podkreślić, że ze względu na niską dostępność biologiczną czynnego metabolitu po podaniu doustnym (<1%), dawka cyklezonidu przyjmowanego wziewnie, która zostaje połknięta, nie przyczynia się istotnie do zwiększenia dawki wchłoniętej ogólnoustrojowo.³

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym cyklezonidu osobom zdrowym obserwuje się szybką początkową fazę dystrybucji, co jest zgodne z jego dużą lipofilnością. Objętość dystrybucji wynosi średnio 2,9 l/kg. Całkowity klirens cyklezonidu z surowicy jest duży (średnio 2,0 l/h/kg), co wskazuje na efektywny wychwyt leku przez wątrobę.⁴

Cyklezonid oraz jego czynny metabolit charakteryzują się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Odsetek dawki cyklezonidu związanego z białkami osocza u ludzi wynosi średnio 99%, natomiast w przypadku czynnego metabolitu wartość ta wynosi 98–99%. Wskazuje to na niemal całkowite wiązanie się cyklezonidu i czynnego metabolitu znajdujących się we krwi z białkami osocza.⁵

Metabolizm

Cyklezonid podlega procesom metabolicznym, przekształcając się w formy aktywne i nieaktywne. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroliza cyklezonidu do biologicznie czynnego metabolitu, która zachodzi z udziałem esteraz znajdujących się w płucach. Dalszy metabolizm prowadzi do powstawania nieaktywnych form.⁶

Badania przeprowadzone na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że cyklezonid jest metabolizowany głównie do nieaktywnych metabolitów hydroksylowych przy udziale izoenzymu CYP3A4. Dodatkowo w płucach wykryto lipofilne estry, które powstają w wyniku odwracalnej koniugacji czynnego metabolitu z kwasami tłuszczowymi.⁷

Eliminacja

Po podaniu doustnym i dożylnym cyklezonid jest wydalany głównie z kałem (67%), co wskazuje, że wydalanie z żółcią stanowi główną drogę eliminacji tego leku.⁸

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Szczególne grupy pacjentów:

• Pacjenci chorzy na astmę oskrzelową – Cyklezonid nie wykazuje zmian właściwości farmakokinetycznych u pacjentów chorych na łagodną astmę w porównaniu do osób zdrowych.⁹
• Osoby w podeszłym wieku – Z danych farmakokinetycznych wynika, że wiek nie ma wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na czynny metabolit.¹⁰
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – Osłabiona czynność wątroby może wpływać na wydalanie kortykosteroidów. W badaniu z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby w przebiegu marskości wątroby obserwowano większe stężenie czynnego metabolitu.¹¹
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – Ponieważ czynny metabolit nie jest wydalany przez nerki, nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek.¹²

Skład i postać farmaceutyczna

Alvesco 80 jest dostępny w postaci aerozolu inhalacyjnego (roztworu), gdzie jedna dawka (dostarczana przez ustnik inhalatora) zawiera 80 mikrogramów cyklezonidu. Preparat zawiera również etanol jako substancję pomocniczą w ilości 4,7 mg na dawkę. Produkt ma postać przezroczystego i bezbarwnego roztworu.¹³