Właściwości farmakodynamiczne leku AirFluSal

AirFluSal należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, a dokładniej do podgrupy leków adrenergicznych w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi substancjami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych (kod ATC: R03AK06). Zawiera dwie substancje czynne: salmeterol i flutykazonu propionian, które charakteryzują się odmiennymi mechanizmami działania, wzajemnie się uzupełniającymi w terapii astmy oskrzelowej.¹

Mechanizm działania substancji czynnych

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptorów beta-2-adrenergicznych, charakteryzującym się długim łańcuchem bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Ta unikalna budowa molekularna odpowiada za przedłużone działanie bronchodylatacyjne, utrzymujące się przez co najmniej 12 godzin, co znacząco przewyższa czas działania standardowych, krótko działających beta-2-agonistów.²

Flutykazonu propionian podawany drogą wziewną w zalecanych dawkach wykazuje miejscowe działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Jego zastosowanie prowadzi do zmniejszenia nasilenia objawów i redukcji częstości zaostrzeń astmy oskrzelowej, przy jednoczesnym ograniczeniu działań niepożądanych w porównaniu z kortykosteroidami podawanymi ogólnoustrojowo.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie GOAL w astmie oskrzelowej

Kluczowym badaniem klinicznym oceniającym skuteczność kombinacji salmeterolu z flutykazonu propionianem było 12-miesięczne badanie GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL), w którym uczestniczyło 3416 pacjentów (dorosłych i młodzieży) z przewlekłą astmą oskrzelową. W badaniu porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania terapii skojarzonej salmeterolu z flutykazonu propionianem (FP) z monoterapią wziewnym kortykosteroidem (flutykazonu propionianem). Protokół badania zakładał zwiększanie dawek leków co 12 tygodni aż do osiągnięcia pełnej kontroli objawów lub maksymalnej dopuszczalnej dawki badanych leków.⁴

Wyniki badania GOAL jednoznacznie wykazały, że kontrolę objawów astmy uzyskano u większej liczby pacjentów leczonych terapią skojarzoną salmeterolu z flutykazonu propionianem w porównaniu do pacjentów otrzymujących monoterapię wziewnym kortykosteroidem. Co istotne, kontrolę tę uzyskano przy zastosowaniu mniejszej dawki kortykosteroidu.⁵

Dodatkową zaletą terapii skojarzonej był krótszy czas potrzebny do uzyskania kontroli astmy. W grupie otrzymującej salmeterol z flutykazonu propionianem mediana czasu do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy wynosiła 16 dni, podczas gdy w grupie stosującej monoterapię wziewnym kortykosteroidem – 37 dni. W podgrupie pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali steroidów, różnica ta była mniejsza – odpowiednio 16 i 23 dni.⁶

Wyniki badania GOAL – kontrola astmy

* WC (Well-Controlled) – Dobra kontrola astmy: 2 lub mniej dni w tygodniu z objawami o wyniku większym niż 1 wg punktacji objawów (wynik 1 określa się tu jako „objawy występujące przez jeden krótki okres w ciągu dnia”), stosowanie SABA w ciągu 2 dni lub mniej i nie częściej niż 4 razy w tygodniu, co najmniej 80% wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez działań niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.

** TC (Totally Controlled) – Pełna kontrola astmy: bez objawów, bez stosowania krótko działającego beta-2-mimetyku, co najmniej 80% wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez działań niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.

Na podstawie wyników badania GOAL można wnioskować, że terapia skojarzona salmeterolu z flutykazonu propionianem w dawce 50 mikrogramów + 100 mikrogramów podawana dwa razy na dobę może być rozważana jako skuteczne początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną przewlekłą astmą, szczególnie u tych, u których konieczne jest szybkie uzyskanie kontroli choroby.⁷

Badanie bezpieczeństwa podwojonych dawek

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych, przeprowadzonym z udziałem 318 dorosłych pacjentów (≥18 lat) z przewlekłą astmą oskrzelową, oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję podwojonych dawek salmeterolu z flutykazonu propionianem (dwie inhalacje dwa razy na dobę) w porównaniu ze standardowym dawkowaniem (jedna inhalacja dwa razy na dobę) przez okres dwóch tygodni.⁸

Badanie wykazało, że podwojenie dawki leku przez okres do 14 dni powoduje jedynie nieznaczne zwiększenie częstości działań niepożądanych związanych z beta-mimetykiem, takich jak:

• drżenie – 1 pacjent (1%) vs. 0 w grupie kontrolnej
• kołatanie serca – 6 pacjentów (3%) vs. 1 pacjent (<1%) w grupie kontrolnej
• kurcze mięśni – 6 pacjentów (3%) vs. 1 pacjent (<1%) w grupie kontrolnej

Jednocześnie odnotowano podobną częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnego kortykosteroidu, takich jak:

• kandydoza jamy ustnej – 6 pacjentów (6%) vs. 16 pacjentów (8%) w grupie kontrolnej
• chrypka – 2 pacjentów (2%) vs. 4 pacjentów (2%) w grupie kontrolnej

Wyniki te sugerują, że u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkotrwałego (do 14 dni) leczenia wziewnym kortykosteroidem, można rozważyć podwojenie dawki salmeterolu z flutykazonu propionianem, mając na uwadze niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych z beta-mimetykiem.⁹

Badanie SMART

Badanie SMART (The Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym w układzie grup równoległych, trwającym 28 tygodni. Badanie przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych z udziałem łącznie 26 355 pacjentów z astmą oskrzelową (13 176 w grupie otrzymującej salmeterol i 13 179 w grupie placebo) w wieku co najmniej 12 lat.¹⁰

Protokół badania zakładał dołączenie salmeterolu (w dawce 50 mikrogramów dwa razy na dobę) lub placebo do dotychczasowego leczenia przeciwastmatycznego. Do badania kwalifikowano pacjentów stosujących różne leki przeciwastmatyczne z wyjątkiem długo działających β2-mimetyków (LABA). Należy podkreślić, że stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów było określane na początku badania, ale nie było wymagane w trakcie jego trwania.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania SMART była suma liczby zgonów związanych z układem oddechowym oraz liczby stanów zagrożenia życia związanych z układem oddechowym.¹¹

Wyniki badania SMART – główny punkt końcowy

Wartości ryzyka wyróżnione wytłuszczeniem są statystycznie istotne przy 95% przedziale ufności.

Analiza wyników badania SMART wykazała, że wśród pacjentów afroamerykańskich stosowanie salmeterolu wiązało się ze statystycznie istotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń w ramach głównego punktu końcowego (zgony związane z układem oddechowym oraz stany zagrożenia życia związane z układem oddechowym) w porównaniu z placebo.¹²

Wyniki badania SMART – drugorzędowe punkty końcowe

* Nie ma możliwości obliczenia ze względu na brak zdarzeń w grupie placebo.
Wartości ryzyka wyróżnione wytłuszczeniem są statystycznie istotne przy 95% przedziale ufności.

Szczegółowa analiza drugorzędowych punktów końcowych badania SMART wykazała, że w podgrupie pacjentów niestosujących wziewnych steroidów odnotowano statystycznie istotne zwiększenie ryzyka łącznych zgonów związanych z astmą lub zagrażających życiu zdarzeń w grupie otrzymującej salmeterol w porównaniu z placebo (względne ryzyko 2,39; 95% CI: 1,10-5,22).¹³

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Badanie SAM101667

W badaniu SAM101667 przeprowadzonym u 158 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z objawową astmą oskrzelową porównywano skuteczność terapii skojarzonej salmeterolu z flutykazonu propionianem z monoterapią flutykazonu propionianem w podwójnej dawce. Ocena efektów leczenia wykazała, że złożony produkt leczniczy zawierający salmeterol z flutykazonu propionianem jest równie skuteczny w odniesieniu do kontroli objawów i poprawy czynności płuc jak podwojenie dawki propionianu flutykazonu. Należy jednak podkreślić, że badanie to nie było zaprojektowane w celu oceny wpływu obu terapii na częstość zaostrzeń astmy.¹⁴

Badanie u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 4 lat

Przeprowadzono 8-tygodniowe wieloośrodkowe badanie z podwójnie ślepą próbą u japońskich dzieci w wieku od 6 miesięcy do 4 lat z astmą oskrzelową. Celem badania była ocena bezpieczeństwa stosowania i skuteczności skojarzonej terapii salmeterolu z flutykazonu propionianem (50/25 mikrogramów, 1 lub 2 inhalacje dwa razy na dobę) w porównaniu z monoterapią flutykazonu propionianem (50 mikrogramów, 1 lub 2 inhalacje dwa razy na dobę).¹⁵

Badanie składało się z 8-tygodniowej fazy z podwójnie ślepą próbą oraz 16-tygodniowej otwartej fazy przedłużonej, w której oceniano bezpieczeństwo długotrwałego stosowania salmeterolu z flutykazonu propionianem (50/25 mikrogramów, 1 lub 2 inhalacje dwa razy na dobę). Spośród 150 pacjentów przydzielonych losowo do każdej z badanych grup, badanie ukończyło 91% (136/150) w grupie otrzymującej terapię skojarzoną oraz 88% (132/150) w grupie monoterapii flutykazonu propionianem.¹⁶

W badaniu nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci średniej zmiany sumy objawów astmy. Nie wykazano istotnej statystycznie przewagi terapii skojarzonej salmeterolu z flutykazonu propionianem nad monoterapią flutykazonu propionianem (95% CI [-2,47; 0,54], p=0,206). Ponadto, nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa obu terapii zarówno w 8-tygodniowej fazie z podwójnie ślepą próbą, jak i w 16-tygodniowej fazie otwartej. Warto zauważyć, że w trakcie badania nie odnotowano żadnego przypadku zgonu.¹⁷

Autorzy badania zwrócili uwagę na trudności diagnostyczne w rozpoznawaniu astmy u dzieci w wieku poniżej 4 lat, co może wpływać na wiarygodność uzyskanych wyników. Z tego względu AirFluSal nie jest zatwierdzony do stosowania u dzieci w wieku poniżej 4 lat.¹⁸