Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Aethoxysklerol 0,5% 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aethoxysklerol 0,5%

Produkt leczniczy Aethoxysklerol 0,5%, zawierający jako substancję czynną lauromakrogol 400 w stężeniu 5 mg/ml, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym oceniającym jego profil bezpieczeństwa. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat toksyczności ostrej, efektów farmakologicznych, wpływu wielokrotnego podawania, potencjału genotoksycznego oraz oddziaływania na rozrodczość i rozwój.¹

Profil farmakologiczny bezpieczeństwa

Badania farmakologiczne ukierunkowane na ocenę bezpieczeństwa stosowania Aethoxyskerolu wykazały znaczące działania na układ sercowo-naczyniowy. Obserwowano ujemny chronotropizm (zmniejszenie częstości akcji serca), ujemny inotropizm (zmniejszenie siły skurczu mięśnia sercowego) oraz ujemny dromotropizm (spowolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego), którym towarzyszyło obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Badania wykazały również, że jednoczesne podawanie lauromakrogolu 400 z innymi środkami do znieczulenia miejscowego może sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca.²

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach oceniających skutki wielokrotnego podawania preparatu Aethoxysklerol zaobserwowano charakterystyczne zmiany narządowe. U wszystkich badanych gatunków zwierząt stwierdzono zmiany histologiczne w następujących narządach:

• Jelita – zmiany w strukturze tkanki jelitowej
• Nadnercza – alteracje histologiczne w tkance gruczołowej
• Wątroba – zmiany w strukturze miąższu wątroby

Dodatkowo u królików odnotowano zmiany histopatologiczne w nerkach.³

U wszystkich badanych gatunków zwierząt lauromakrogol 400 powodował krwiomocz. Szczegółowe badania na szczurach wykazały zależne od dawki efekty hepatotoksyczne. Przy dawkach 4 mg/kg masy ciała/dobę i wyższych, po codziennym podawaniu przez 7 kolejnych dni, u samców szczurów obserwowano zwiększenie masy wątroby. Przy wyższych dawkach (od 14 mg/kg/dobę) stwierdzono również wzrost aktywności enzymów wątrobowych AlAT/GPT oraz AspAT/GOT, co wskazuje na uszkodzenie komórek wątrobowych.⁴

Potencjał genotoksyczny

Lauromakrogol 400 został wszechstronnie przebadany pod kątem potencjalnego działania mutagennego z wykorzystaniem różnorodnych testów prowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Zdecydowana większość przeprowadzonych testów genotoksyczności dała wyniki negatywne. Jedynie w jednym z testów in vitro zaobserwowano, że lauromakrogol 400 indukował poliploidalność (zwielokrotnienie liczby chromosomów) w komórkach ssaków. Pomimo tego pojedynczego pozytywnego wyniku, całościowa ocena danych nie wskazuje na istotny kliniczny potencjał genotoksyczny produktu leczniczego, pod warunkiem stosowania go zgodnie z zaleceniami.⁵

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania wpływu lauromakrogolu 400 na rozrodczość i rozwój wykazały, że:

• Codzienne dożylne podawanie przez kilka tygodni nie wpływało na płodność samców ani samic szczurów
• Nie zaobserwowano negatywnego wpływu na wczesny rozwój zarodkowy u szczurów
• Nie stwierdzono działania teratogennego (powodującego wady wrodzone) ani u szczurów, ani u królików

⁶

Zaobserwowano natomiast działania embriotoksyczne i fetotoksyczne przy stosowaniu dawek toksycznych dla samic ciężarnych. Efekty te objawiały się zwiększoną śmiertelnością zarodków/płodów oraz zmniejszoną masą ciała płodów. Co istotne, w przypadku ograniczenia podawania lauromakrogolu 400 do czterech kolejnych dni w okresie organogenezy u królików, nie obserwowano toksyczności matczynej ani działań embriotoksycznych czy fetotoksycznych.⁷

Badania rozwoju około- i pourodzeniowego wykazały, że dożylne podawanie lauromakrogolu 400 samicom szczurów co drugi dzień w późnym stadium ciąży oraz w okresie laktacji nie wpływało negatywnie na rozwój potomstwa. Nie zaobserwowano zaburzeń w rozwoju pourodzeniowym, zachowaniu ani zdolnościach rozrodczych potomstwa. Wykazano, że lauromakrogol 400 przenika przez barierę łożyskową u szczurów.⁸