Właściwości farmakodynamiczne telmisartanu

Telmisartan, substancja czynna produktu leczniczego Actelsar, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako antagoniści angiotensyny II (standard), oznaczonej kodem ATC: C09CA07. Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania, który determinuje jego skuteczność kliniczną w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Telmisartan jest doustnym, wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Jego działanie opiera się na wysokim powinowactwie do receptora AT1, dzięki czemu wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania. Receptor AT1 odpowiada za poznane mechanizmy działania angiotensyny II w organizmie. Istotną cechą telmisartanu jest brak działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1, co oznacza, że nie aktywuje on tego receptora nawet częściowo.²

Charakterystyczne właściwości farmakodynamiczne telmisartanu obejmują:

• Selektywne łączenie się z receptorem AT1, przy czym połączenie to jest długotrwałe
• Brak powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT
• Zmniejszenie stężenia aldosteronu
• Brak hamowania aktywności reninowej osocza
• Brak blokady kanałów jonowych
• Brak hamowania aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy

Należy podkreślić, że z powodu braku wpływu na konwertazę angiotensyny, telmisartan nie nasila działań niepożądanych związanych z bradykininą, co odróżnia go od inhibitorów ACE.³

U ludzi dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i jest obserwowalne nawet po 48 godzinach.⁴

Skuteczność kliniczna w leczeniu nadciśnienia

Działanie przeciwnadciśnieniowe telmisartanu charakteryzuje się stopniowym początkiem, który obserwuje się w ciągu 3 godzin po podaniu pierwszej dawki. Maksymalny efekt hipotensyjny osiągany jest zazwyczaj po 4-8 tygodniach terapii i utrzymuje się przez cały okres leczenia.⁵

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdzają, że działanie obniżające ciśnienie utrzymuje się na stałym poziomie przez całą dobę, włączając w to okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem kolejnej dawki. Stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego (tzw. wskaźnik T/P) w badaniach kontrolowanych placebo stale przekraczał 80%, zarówno dla dawki 40 mg, jak i 80 mg.⁶

Istotne obserwacje kliniczne dotyczące efektu hipotensyjnego telmisartanu:

• Wyraźna zależność czasu powrotu ciśnienia skurczowego do wartości wyjściowych od dawki leku
• Sprzeczne dane dotyczące takiej zależności dla ciśnienia rozkurczowego
• Obniżenie zarówno ciśnienia rozkurczowego, jak i skurczowego, bez wpływu na częstość akcji serca
• Skuteczność hipotensyjna porównywalna z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, co potwierdzono w badaniach porównawczych z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem
• Stopniowy powrót ciśnienia tętniczego do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia, bez efektu odbicia

W badaniach klinicznych wykazano, że częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco mniejsza w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami konwertazy angiotensyny.⁷

Skuteczność w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym

Znaczące dane dotyczące skuteczności telmisartanu w profilaktyce sercowo-naczyniowej pochodzą z badania ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial), w którym porównano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz terapii skojarzonej na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u 25 620 pacjentów wysokiego ryzyka w wieku ≥55 lat.⁸

Badanie ONTARGET wykazało, że:

• Telmisartan wykazuje podobną skuteczność do ramiprylu w redukcji pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca)
• Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była porównywalna dla telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%), ze współczynnikiem ryzyka 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10)
• Śmiertelność ogólna była podobna w obu grupach (11,6% dla telmisartanu, 11,8% dla ramiprylu)

Telmisartan okazał się również porównywalnie skuteczny jak ramipryl w zapobieganiu drugorzędowemu punktowi końcowemu, który obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem [współczynnik ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90-1,08)].⁹

W badaniu TRANSCEND pacjenci nietolerujący inhibitorów ACE byli losowo przydzielani do grupy telmisartanu 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), stosowanych jako dodatek do standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego między grupami [15,7% w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo, współczynnik ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05)]. Jednakże wykazano korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo w drugorzędowym złożonym punkcie końcowym [współczynnik ryzyka 0,87 (95% CI 0,76-1,00)].¹⁰

Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania z inhibitorami ACE

Dwa duże badania randomizowane – ONTARGET i VA NEPHRON-D – oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi. VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹¹

Badania te wykazały:

• Brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej
• Zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie dla wszystkich inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹²

Badanie ALTITUDE zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym częstszego występowania zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z placebo.¹³

W kontekście tolerancji leku wykazano, że kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u pacjentów leczonych ramiprylem, natomiast niedociśnienie tętnicze zgłaszane było częściej w grupie telmisartanu.¹⁴

Istotne obserwacje dotyczące terapii skojarzonej telmisartanu z ramiprylem wykazały, że:

• Nie uzyskano dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii ramiprylem lub telmisartanem
• Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólna były znacząco wyższe w przypadku terapii skojarzonej
• Zaobserwowano znacząco częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń w grupie otrzymującej leczenie skojarzone

W związku z powyższym nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁵

Ryzyko posocznicy

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) przeprowadzonym wśród pacjentów w wieku ≥50 lat, którzy niedawno przebyli udar, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy związanej ze stosowaniem telmisartanu w porównaniu z placebo:

Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanym mechanizmem.¹⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania telmisartanu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały jednoznacznie określone. Przeprowadzono jednak badanie oceniające działanie hipotensyjne dwóch dawek telmisartanu u 76 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą, w wieku 6 do <18 lat.<sup data-drug="Actelsar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania telmisartanu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu oceniano u 76 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą, w wieku 6 do 17

W badaniu tym:

• U niektórych badanych pacjentów zastosowano dawki większe niż zalecane dla dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną do 160 mg
• Po skorygowaniu o grupę wiekową, średnia zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła:
  • -14,5 (1,7) mmHg w grupie otrzymującej telmisartan 2 mg/kg
  • -9,7 (1,7) mmHg w grupie otrzymującej telmisartan 1 mg/kg
  • -6,0 (2,4) mmHg w grupie otrzymującej placebo
• Skorygowana zmiana rozkurczowego ciśnienia tętniczego wynosiła odpowiednio:
  • -8,4 (1,5) mmHg dla dawki 2 mg/kg
  • -4,5 (1,6) mmHg dla dawki 1 mg/kg
  • -3,5 (2,1) mmHg dla placebo

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych były zasadniczo podobne do obserwowanych u dorosłych, jednak zaobserwowano zwiększenie liczby eozynofili, którego nie stwierdzano u dorosłych. Istotność kliniczna tego zjawiska nie jest znana.<sup data-drug="Actelsar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przypadku niektórych badanych pacjentów zastosowano dawki większe niż dawki zalecane w leczeniu nadciśnienia tętniczego u osób dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną do dawki 160 mg, którą testowano u osób dorosłych. Po skorygowaniu o grupę wiekową średnia zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stanem wyjściowym (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła -14,5 (1,7) mmHg w grupie przyjmującej telmisartan w dawce 2 mg/kg, -9,7 (1,7) mmHg w grupie przyjmującej telmisartan 1 mg/kg oraz -6,0 (2,4) mmHg w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana zmiana rozkurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła odpowiednio -8,4 (1,5) mmHg, -4,5 (1,6) mmHg oraz -3,5 (2,1) mmHg. Zmiana zależała od dawki. Uzyskane w tym badaniu dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do 18

Na podstawie dostępnych danych klinicznych nie można jednoznacznie określić bezpieczeństwa i skuteczności telmisartanu w populacji pediatrycznej, a długoterminowe efekty terapii w tej grupie pacjentów nie zostały ocenione.¹⁹