Zespół cushinga
Epidemiologia
Zespół Cushinga (ZC) jest rzadkim schorzeniem charakteryzującym się przewlekłą ekspozycją na nadmiar glikokortykoidów, z roczną zachorowalnością na endogenny ZC wynoszącą 0,7-2,4 przypadków na milion mieszkańców, a w USA nawet 6,2-7,6 na milion osobolat. Choroba Cushinga, będąca najczęstszą postacią endogennego ZC (65-70%), ma rozpowszechnienie około 22 przypadków na milion. ZC wykazuje wyraźną przewagę u kobiet (stosunek 3:1 do mężczyzn), a szczyt zachorowań przypada na wiek 25-50 lat. Jatrogenny ZC, spowodowany leczeniem egzogennymi glikokortykoidami, jest najczęstszą formą, choć trudną do dokładnego oszacowania epidemiologicznie. Diagnostyka jest utrudniona przez powolny rozwój objawów i nakładanie się symptomów z zespołem metabolicznym, co skutkuje średnim opóźnieniem rozpoznania wynoszącym około 7 lat. Wysoka chorobowość współistniejąca obejmuje nadciśnienie tętnicze (58-85%), otyłość (32-41%), cukrzycę (20-47%), depresję (50-81%), osteoporozę (31-50%) i dyslipidemię (38-71%).
- Epidemiologia Zespołu Cushinga
- Zachorowalność na ZC
- Rozpowszechnienie Zespołu Cushinga
- Jatrogenny Zespół Cushinga
- Rozkład demograficzny
- Nierozpoznany Zespół Cushinga
- Monitorowanie i nadzór nad Zespołem Cushinga
- Śmiertelność i chorobowość związana z Zespołem Cushinga
- Nawroty Zespołu Cushinga
- Wpływ na zdrowie publiczne
- Znaczenie nadzoru epidemiologicznego
Epidemiologia Zespołu Cushinga
Zespół Cushinga (ZC) jest rzadkim zaburzeniem wynikającym z przedłużonej ekspozycji na nadmiar glikokortykoidów. Dokładne dane epidemiologiczne dotyczące tego schorzenia są trudne do ustalenia ze względu na zróżnicowane spektrum kliniczne, od subklinicznej do ciężkiej postaci, a także z powodu występowania form cyklicznych.12 Wczesna diagnostyka i leczenie Zespołu Cushinga wiąże się ze zmniejszeniem chorobowości i śmiertelności.3
Zachorowalność na ZC
Badania populacyjne wskazują, że roczna zachorowalność na endogenny Zespół Cushinga wynosi 0,7-2,4 przypadków na milion mieszkańców.14 W populacyjnym badaniu z Danii zdiagnozowano Zespół Cushinga u 166 pacjentów w ciągu 11-letniego okresu (1985-1995), co daje roczną zachorowalność wynoszącą około 2 przypadki na milion mieszkańców rocznie.1 Podobne dane otrzymano w badaniu przeprowadzonym w Hiszpanii, gdzie wykryto 49 przypadków ZC w ciągu 18 lat, z zachorowalnością 2,4 przypadków na milion mieszkańców rocznie.5
Nowsze badania przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych, wykorzystujące komercyjne bazy danych, sugerują wyższą zachorowalność niż wcześniej raportowano w badaniach europejskich, wynoszącą 6,2-7,6 przypadków na milion osobolat.46 Oznacza to szacunkowo 200-700 nowych przypadków endogennego ZC rocznie w USA.7
Rozpowszechnienie Zespołu Cushinga
Rozpowszechnienie Zespołu Cushinga szacuje się na 39-79 przypadków na milion mieszkańców.86 W przypadku choroby Cushinga (ZC wywołanego przez gruczolak przysadki wydzielający ACTH), która stanowi 65-70% wszystkich przypadków endogennego ZC, rozpowszechnienie szacuje się na około 22 przypadki na milion.910
W Korei Południowej przeprowadzone badanie epidemiologiczne wykazało roczną zachorowalność na chorobę Cushinga wynoszącą 2,3 przypadków na milion i rozpowszechnienie na poziomie 9,8 przypadków na milion.11 Natomiast meta-analiza globalnej epidemiologii choroby Cushinga wykazała rozpowszechnienie na poziomie 2,2 [95% CI 1,1–4,8] na 100 000 osób, przy zachorowalności 0,24 [95% CI 0,15–0,33] na 100 000 osobolat.12
Jatrogenny Zespół Cushinga
Jatrogenny Zespół Cushinga, spowodowany leczeniem egzogennymi glikokortykoidami, jest zdecydowanie najczęstszą postacią tego schorzenia, choć rzadko raportowaną w statystykach.4 Szacuje się, że ponad 10 milionów Amerykanów rocznie otrzymuje farmakologiczne dawki glikokortykoidów, co sugeruje, że jatrogenny ZC musi być znacznie częstszy niż jakakolwiek inna przyczyna.4 Dokładna zachorowalność na tę postać ZC jest jednak trudna do oszacowania.6
Rozkład demograficzny
Zespół Cushinga wykazuje wyraźną przewagę w występowaniu u kobiet, ze stosunkiem kobiet do mężczyzn wynoszącym około 3:1.95 W przypadku ZC spowodowanego guzem przysadki lub nadnerczy stosunek ten może sięgać nawet 5:1.213 Natomiast ektopowe wydzielanie ACTH (najczęściej związane z nowotworami płuc) występuje częściej u mężczyzn.2
Szczytowa zapadalność na ZC spowodowany gruczolakiem przysadki lub nadnerczy występuje u osób w wieku 25-50 lat.214 Choroba Cushinga jest niezwykle rzadka u dzieci, z zachorowalnością szacowaną na około 1-1,5 przypadków na milion dzieci rocznie.15 Średni wiek rozpoznania choroby Cushinga w kilku dużych seriach pediatrycznych obejmujących 41-182 dzieci wynosił 12,3-14,1 lat.15
Nierozpoznany Zespół Cushinga
Badania populacyjne wskazują na niską zachorowalność na endogenny Zespół Cushinga, jednak może być ona niedoszacowana.1 W szczególności dotyczy to subklinicznego ZC, który może występować częściej w niektórych grupach wysokiego ryzyka.5 Rozpowszechnienie nierozpoznanego ZC szacuje się na 0-9,4% wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz 0-9,3% wśród osób z otyłością.6 U pacjentów z trudną do kontroli cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym, rozpowszechnienie ZC może sięgać nawet 2-5%.168
Diagnostyka ZC może być utrudniona, ponieważ zmiany rozwijają się powoli, a obraz kliniczny nakłada się z częstymi chorobami, takimi jak zespół metaboliczny. Nierzadko pacjenci pozostają niezdiagnozowani przez lata – średni czas do ustalenia diagnozy wynosi około 7 lat.1014 Przebieg kliniczny jest zwykle podstępny, z szacowanym 3-6-letnim opóźnieniem między wystąpieniem choroby a jej rozpoznaniem.17
Monitorowanie i nadzór nad Zespołem Cushinga
Ze względu na rzadkość występowania ZC oraz trudności diagnostyczne, kluczowe znaczenie ma ustanowienie skutecznych systemów monitorowania i nadzoru nad tym schorzeniem. Badacze podkreślają potrzebę tworzenia krajowych rejestrów opartych na standardowych parametrach diagnostycznych i klinicznych, z jasno określonymi kryteriami selekcji i analizy.12
W niektórych krajach takie rejestry już funkcjonują, np. Europejski Rejestr Zespołu Cushinga (European Registry on Cushing’s syndrome).18 Pozwalają one na lepsze zrozumienie epidemiologii, przebiegu klinicznego i skuteczności leczenia ZC. Obecnie prowadzonych jest co najmniej 86 badań klinicznych dotyczących ZC, w tym 5 aktywnych, 31 zakończonych i 20 rekrutujących pacjentów.19
Trendowanie zachorowalności
Analiza trendów epidemiologicznych ZC jest utrudniona ze względu na rzadkość schorzenia i poprawę metod diagnostycznych. W badaniu z Irlandii Północnej przeprowadzonym w latach 2000-2019 zidentyfikowano 53 pacjentów z chorobą Cushinga, co dało szacunkową roczną zachorowalność 1,39-1,57 przypadków na milion mieszkańców rocznie. Interesującym spostrzeżeniem było to, że pomimo wzrostu populacji liczba pacjentów corocznie diagnozowanych z chorobą Cushinga nie zwiększyła się.20
Śmiertelność i chorobowość związana z Zespołem Cushinga
Nieleczony ZC prowadzi do śmierci.8 Śmiertelność u pacjentów z ZC jest znacząco podwyższona w porównaniu z populacją ogólną. Badanie duńskie wykazało, że spośród 139 pacjentów z chorobą nienowotworową, 23 (16,5%) zmarło w okresie obserwacji (mediana 8 lat), co daje znormalizowany współczynnik śmiertelności 3,7 (95% przedział ufności 2,3-5,3), z najwyższą śmiertelnością w pierwszym roku po początkowej prezentacji.1
Pacjenci z endogennym ZC mają około 3,5-5 razy wyższe ryzyko zgonu niż populacja ogólna.921 W badaniu przeprowadzonym w Irlandii Północnej wykazano, że pacjenci z chorobą Cushinga mieli znacząco wyższy wskaźnik śmiertelności w porównaniu z ogólną populacją (znormalizowany współczynnik śmiertelności 8,10, 95% CI 3,31-6,7, P < 0,001).20
Przewidywany wskaźnik śmiertelności jest prawie 2 razy wyższy dla pacjentów z nieleczoną chorobą Cushinga w porównaniu z pacjentami w remisji.922 W badaniu z Korei Południowej wykazano, że wskaźnik przeżycia leczonych pacjentów z chorobą Cushinga był znacząco wyższy niż w przypadku pacjentów nieleczonych.11
Powikłania i choroby współistniejące
Pacjenci z ZC doświadczają chorób współistniejących ze znacznie większą częstotliwością niż populacja ogólna.9 Czas trwania ekspozycji na hiperkortyzolizm jest związany z większym ryzykiem śmiertelności.9 Przewlekły hiperkortyzolizm prowadzi do zwiększonego ryzyka zachorowalności i śmiertelności z przyczyn wielonarządowych.22
W momencie rozpoznania rozpowszechnienie chorób współistniejących zostało zgłoszone następująco: 58-85% pacjentów ma nadciśnienie tętnicze, 32-41% otyłość, 20-47% cukrzycę, 50-81% ciężką depresję, 31-50% osteoporozę i 38-71% dyslipidemię.21 Około 0,9-1% pacjentów z ZC ma tendencję do rozwoju zakrzepicy żylnej, a inne czynniki, takie jak zabieg chirurgiczny i otyłość, dodatkowo zwiększają ryzyko zakrzepicy.23
Główne przyczyny zgonów w ZC to powikłania sercowo-naczyniowe, zakażenia i zaburzenia psychiczne.817 Ciężki ZC jest stanem nagłym, wymagającym pilnej interwencji.24 Nawet po osiągnięciu remisji, powikłania sercowo-naczyniowe, metaboliczne i psychiatryczne ZC mogą utrzymywać się przez wiele lat.17
Szczególnie niepokojący jest stan nadkrzepliwości związany z ZC, który może utrzymywać się po operacji, przy czym ryzyko jest najwyższe w ciągu pierwszych 4 tygodni po operacji. Wytyczne leczenia ZC sugerują profilaktykę przeciwzakrzepową okołooperacyjną u wszystkich pacjentów, a potrzeba przedłużonego leczenia powinna być zindywidualizowana w oparciu o profil czynników ryzyka pacjenta.25
Nawroty Zespołu Cushinga
Choroba Cushinga charakteryzuje się znaczącym ryzykiem nawrotu, nawet po skutecznym leczeniu chirurgicznym. Szacuje się, że w 20-30% przypadków choroba utrzymuje się po operacji, a u 15-30% pacjentów będących w remisji po operacji występuje długoterminowy nawrót.26 Według innych źródeł, choroba Cushinga nawraca, nawet po dziesięcioleciach, w około 25% przypadków.14
W badaniu obejmującym pacjentów z różnymi etiologiami ZC mediana szacowanego czasu do nawrotu dla wszystkich pacjentów wynosiła 103 miesiące, a średni czas do nawrotu 85 miesięcy, przy ogólnym wskaźniku nawrotów wynoszącym 25,7%. Czynniki ryzyka nawrotu ZC obejmowały etiologię, wiek, przedoperacyjny poziom kortyzolu, pooperacyjny poziom kortyzolu i bezwzględną liczbę neutrofili.27
Ze względu na ryzyko późnego nawrotu, większość pacjentów z chorobą Cushinga wymaga długoterminowego, a często dożywotniego okresowego monitorowania w celu oceny stanu choroby.17
Wpływ na zdrowie publiczne
Pomimo rzadkości występowania, ZC stanowi istotne wyzwanie dla zdrowia publicznego ze względu na wysoką chorobowość, śmiertelność i znaczące koszty leczenia. Według niektórych prognoz, liczba zdiagnozowanych przypadków ZC w sześciu głównych rynkach (USA, Francja, Niemcy, Włochy, Hiszpania i Wielka Brytania) wzrośnie z 32 634 przypadków w 2013 roku do 34 573 przypadków w 2023 roku, z roczną stopą wzrostu 0,59%.28
Identyfikacja wiarygodnych markerów zachowania choroby i rokowania mogłaby potencjalnie pozwolić na dostosowane i efektywne kosztowo zarządzanie każdym pacjentem, a także na zmniejszenie stresu związanego z procedurami medycznymi.29 Eksperci są zgodni, że im wcześniej pacjent zostanie poddany leczeniu, tym lepsze są rokowania. Dlatego wczesna diagnoza ZC ma kluczowe znaczenie.30
| Rodzaj Zespołu Cushinga | Roczna zachorowalność (na milion) | Rozpowszechnienie (na milion) | Odsetek wśród endogennych ZC |
|---|---|---|---|
| Endogenny ZC (ogółem) | 0,7-2,4 | 39-79 | 100% |
| Choroba Cushinga (przysadkowa) | 1,2-2,4 (Europa); 6,2-7,6 (USA) | ~22 | 65-80% |
| Gruczolak nadnerczy | 0,6 | – | ~15-20% |
| Rak nadnerczy | 0,2 | – | ~2-5% |
| Ektopowe wydzielanie ACTH | rzadkie | – | ~5-10% |
| Podkliniczny ZC | – | 0,8 na 1000 (w przypadku incydentaloma nadnerczy) | – |
Znaczenie nadzoru epidemiologicznego
Nadzór epidemiologiczny nad Zespołem Cushinga jest istotny z kilku powodów. Po pierwsze, pomaga w lepszym zrozumieniu rzeczywistej częstości występowania tego rzadkiego schorzenia, które może być niedoszacowane ze względu na trudności diagnostyczne. Po drugie, umożliwia identyfikację grup ryzyka, które mogą wymagać ukierunkowanych badań przesiewowych. Po trzecie, dostarcza danych niezbędnych do planowania zasobów opieki zdrowotnej i rozwoju nowych metod terapeutycznych.31
Wielodyscyplinarne podejście, długoterminowa obserwacja i metody leczenia dostosowane do każdego pacjenta są niezbędne dla optymalnej kontroli hiperkortyzolizmu i zarządzania chorobami współistniejącymi.3 Wyzwania w epidemiologii ZC podkreślają potrzebę większej standaryzacji kryteriów diagnostycznych i tworzenia krajowych rejestrów w celu dokładniejszego monitorowania tego rzadkiego, ale potencjalnie śmiertelnego zaburzenia.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.