Hiperoksaluria i oksaloza
Rokowania, prognozy i postęp choroby
Hiperoksaluria pierwotna (PH), szczególnie typ 1 (PH1), charakteryzuje się nadprodukcją endogennych szczawianów prowadzącą do nawracającej kamicy nerkowej, nefrokalcynozy i postępującej niewydolności nerek, często w ciągu kilku lat. PH1 wiąże się z ciężkim fenotypem klinicznym, zwłaszcza przy mutacjach c.731 T>C, c.32C>T, c.1020A>G i c.33_34insC, manifestującym się w pierwszym roku życia. Poziomy szczawianów w moczu i osoczu są istotnymi markerami prognostycznymi, gdzie stężenia w moczu korelują z progresją PChN 1-3a, a w osoczu z ryzykiem oksalozy układowej w PChN 3b-5. Wczesna diagnoza i monitorowanie tych parametrów są kluczowe dla oceny skuteczności terapii i rokowania. Hiperoksaluria wtórna, zwłaszcza jelitowa, ma lepsze rokowanie przy odpowiedniej terapii farmakologicznej (cytryniany wapnia i potasu) oraz restrykcjach dietetycznych.
Wprowadzenie terapii RNAi znacząco zmieniło leczenie PH1, skutecznie redukując produkcję szczawianów endogennych i poprawiając rokowanie. W przypadkach zaawansowanej niewydolności nerek, połączony przeszczep wątroby i nerki (CLKT) jest preferowaną strategią, zapewniającą lepsze przeżycie przeszczepu niż izolowany przeszczep nerki, zwłaszcza u pacjentów niewrażliwych na pirydoksynę. Usunięcie natywnej wątroby podczas transplantacji jest niezbędne. W hiperoksalurii wtórnej z ESRD konieczne jest ścisłe monitorowanie poziomów szczawianów w okresie okołotransplantacyjnym oraz utrzymanie odpowiedniej diurezy, aby zapobiec nawrotom choroby i ochronić przeszczep. Rokowanie zależy od typu hiperoksalurii, czasu diagnozy, profilu genetycznego, dostępu do nowoczesnych terapii oraz skuteczności kontroli poziomów szczawianów w moczu i osoczu.
Wprowadzenie do hiperoksalurii i oksalozy
Hiperoksaluria i oksaloza to zaburzenia charakteryzujące się zwiększonym wydalaniem szczawianów w moczu (hiperoksaluria), które mogą prowadzić do odkładania się szczawianów wapnia w różnych tkankach (oksaloza). Rokowanie w tych schorzeniach zależy od wielu czynników, w tym typu hiperoksalurii, czasu diagnozy i wczesnego wdrożenia odpowiedniego leczenia.1 Hiperoksaluria pierwotna (PH) jest dziedzicznym zaburzeniem metabolizmu glioksylanu, prowadzącym do nadprodukcji endogennych szczawianów, co skutkuje nawracającą kamicą nerkową, nefrokalcynozą i ostatecznie niewydolnością nerek.2 Odkładanie się szczawianów może prowadzić do zagrażającej życiu choroby ogólnoustrojowej.2
Typy hiperoksalurii a rokowanie
Istnieją trzy biochemicznie zdefiniowane typy hiperoksalurii pierwotnej, z których typ 1 (PH1) jest zdecydowanie najczęstszy i ma najgorsze rokowanie.2 Pacjenci z hiperoksalurią pierwotną doświadczają kamicy nerkowej od młodego wieku i może rozwinąć się u nich postępująca nefropatia szczawianowa.3 Progresja do niewydolności nerek często rozwija się na przestrzeni kilku lat i wiąże się z oksalozą układową, intensywną dializą, a często także z koniecznością połączonego przeszczepu nerki i wątroby.3
Hiperoksaluria wtórna zazwyczaj ma lepsze rokowanie, jeśli interwencje medyczne są wdrożone wcześnie i połączone ze ścisłym przestrzeganiem zaleceń dietetycznych. Większość pacjentów z hiperoksalurią jelitową może być skutecznie leczona za pomocą cytrynianów wapnia i cytrynianów potasu, przy czym preferowane są terapie płynne.1
Czynniki wpływające na rokowanie
Wczesna diagnoza i leczenie
Identyfikacja spektrum mutacji w hiperoksalurii pierwotnej typu 1 umożliwia szybką diagnozę i odpowiednie postępowanie u pacjentów.4 Badania wykazują, że wczesne rozpoczęcie leczenia znacząco poprawia rokowanie. W przypadku hiperoksalurii wtórnej, wczesne interwencje medyczne w połączeniu z dietą mogą zapewnić dobrą kontrolę tworzenia kamieni.1
Korelacja biomerkerów z rokowaniem
Dane epidemiologiczne wykazują silny związek między poziomem szczawianów w moczu a długoterminową utratą funkcji nerek. Szczawiany w moczu są prawdopodobnie predyktorem korzyści klinicznych ze względu na ich przyczynową rolę w tworzeniu kamieni i uszkodzeniu nerek w stadium PChN 1-3a.3 Z kolei stężenie szczawianów w osoczu jest prawdopodobnie związane z ryzykiem oksalozy układowej w PChN 3b-5.3 Znacząca zmiana poziomu szczawianów w moczu może stanowić zastępczy punkt końcowy w badaniach klinicznych u pacjentów z hiperoksalurią pierwotną typu 1 i PChN stadium 1-3a.3 Znacząca zmiana podwyższonego poziomu szczawianów w osoczu może wspierać przyspieszoną ocenę u pacjentów z hiperoksalurią pierwotną i PChN stadium 3b-5.3
Genetyczne determinanty rokowania
Ciężkość kliniczna hiperoksalurii pierwotnej typu 1 może być oceniana na podstawie wieku wystąpienia objawów, obrazu klinicznego i wyników leczenia. Szczególnie ciężki fenotyp zaobserwowano u pacjentów w stanie heterozygotycznym złożonym z mutacjami c.731 T C, c.32C T, c.1020A G i c.33_34insC.4 Pacjenci z tymi mutacjami wykazywali objawy choroby wcześnie, z nawracającymi zakażeniami dróg moczowych, mnogą kamicą moczową i nefrokalcynozą w pierwszym roku życia, oraz utrzymującą się hiperoksalurią w momencie diagnozy.4
Nowoczesne metody leczenia a rokowanie
Terapie RNA interference
Wprowadzenie dwóch nowych terapii opartych na interferencji RNA (RNAi), które znacznie obniżają endogenną produkcję szczawianów u pacjentów z PH1, wpłynęło na postępowanie w tej chorobie.2 Terapie RNAi okazały się dotychczas skuteczne tylko u pacjentów z PH1, ale zmieniły istniejące paradygmaty w zarządzaniu hiperoksalurią pierwotną.22
Transplantacja w leczeniu hiperoksalurii
Znaczny zbiór dowodów pokazuje, że przeszczepienie wątroby może odwrócić hiperoksalurię i zapobiec dalszemu rozwojowi choroby związanej z szczawianami u pacjentów z PH1.2 W przypadku pacjentów z hiperoksalurią pierwotną i niewydolnością nerek poddawanych przeszczepieniu nerki, połączony przeszczep wątroby i nerki (CLKT) daje lepsze przeżycie przeszczepu nerki niż izolowany przeszczep nerki.2
Dane z rejestru OxalEurope obejmujące 267 pacjentów z PH1, którzy przeszli transplantację, potwierdziły, że przeżycie bez zdarzeń było lepsze po CLKT niż po izolowanym przeszczepieniu nerki wśród pacjentów niewrażliwych na terapię pirydoksyną.2 Przy transplantacji należy usunąć natywną wątrobę.2
Monitoring po transplantacji
Jeśli u pacjentów z hiperoksalurią wtórną dojdzie do schyłkowej niewydolności nerek (ESRD), należy dokładnie monitorować szczawiany w okresie okołotransplantacyjnym i po transplantacji, a także utrzymywać odpowiednią objętość moczu.1 Jest to kluczowe dla zapobiegania nawrotom choroby i ochrony przeszczepu.
Podsumowanie czynników rokowniczych
Rokowanie w hiperoksalurii i oksalozie zależy od wielu czynników, w tym:
- Typu hiperoksalurii – PH1 ma najgorsze rokowanie spośród pierwotnych hiperoksalurii2
- Czasu diagnozy – wczesna diagnoza poprawia rokowanie1
- Wczesnego wdrożenia leczenia1
- Profilu genetycznego – niektóre mutacje wiążą się z cięższym przebiegiem4
- Dostępu do nowoczesnych terapii, takich jak RNAi2
- Możliwości przeprowadzenia połączonego przeszczepu wątroby i nerki w przypadku PH12
- Skuteczności leczenia w kontrolowaniu poziomu szczawianów w moczu i osoczu3
Hiperoksaluria pierwotna typu 1, bez odpowiedniego leczenia, prowadzi do postępującej niewydolności nerek i oksalozy układowej. Nowe terapie, takie jak leki oparte na RNAi oraz odpowiednie strategie transplantacyjne, znacząco poprawiły rokowanie u pacjentów z PH1.22 Hiperoksaluria wtórna ma generalnie lepsze rokowanie, zwłaszcza przy wczesnym wdrożeniu leczenia i modyfikacji diety.1
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.
Materiały źródłowe
- #1 Hyperoxaluria – StatPearls – NCBI Bookshelfhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558987/
The prognosis of hyperoxaluria depends on the type of hyperoxaluria, time of diagnosis, and early initiation of treatment, amongst other things. As outlined earlier, most patients with secondary hyperoxaluria can be controlled by dietary measures combined with increased urinary volume, optimization of all other urinary stone chemistries, and various supplements and treatments. […] Studies suggest that most enteric hyperoxaluria patients have a better prognosis if medical interventions are initiated early, coupled with dietary measures that are strictly followed. Calcium citrate and potassium citrate are the primary medical treatments, with liquid therapies being preferred. […] Reasonable control of stone production is usually possible with aggressive treatment. However, if ESRD occurs in these patients, careful monitoring of peri-transplantation and posttransplantation oxalate and maintaining an adequate urine output should be followed.
- #2 Clinical practice recommendations for primary hyperoxaluria: an expert consensus statement from ERKNet and OxalEurope | Nature Reviews Nephrologyhttps://www.nature.com/articles/s41581-022-00661-1
Primary hyperoxaluria (PH) is an inherited disorder that results from the overproduction of endogenous oxalate, leading to recurrent kidney stones, nephrocalcinosis and eventually kidney failure; the subsequent storage of oxalate can cause life-threatening systemic disease. […] Three biochemically defined types of PH exist of which type 1 (PH1) is by far the most prevalent and has the worst prognosis. […] Importantly, the introduction of two new therapies based on RNA interference (RNAi) both of which substantially lower endogenous oxalate production in patients with PH1 have influenced the management of this disease. […] New RNAi therapies have so far proved effective only in patients with PH1. […] The native liver should be removed at transplantation. […] A substantial body of evidence demonstrates that liver transplantation can reverse hyperoxaluria and prevent the further development of oxalate-related disease in patients with PH1.
- #2 Clinical practice recommendations for primary hyperoxaluria: an expert consensus statement from ERKNet and OxalEurope | Nature Reviews Nephrologyhttps://www.nature.com/articles/s41581-022-00661-1
For patients with PH and kidney failure who undergo kidney transplantation, combined liver and kidney transplantation (CLKT) results in better kidney graft survival than isolated kidney transplantation. […] Data from 267 patients with PH1 from the OxalEurope registry who had undergone transplantation confirmed that event-free survival was better after CLKT than after isolated kidney transplantation among patients who were insensitive to pyridoxine therapy. […] The introduction of promising RNAi therapies for PH1, have changed the existing paradigms in management of PH.
- #3https://journals.lww.com/cjasn/fulltext/2020/07000/end_points_for_clinical_trials_in_primary.26.aspx
Patients with primary hyperoxaluria experience kidney stones from a young age and can develop progressive oxalate nephropathy. […] Progression to kidney failure often develops over a number of years, and is associated with systemic oxalosis, intensive dialysis, and often combined kidney and liver transplantation. […] Epidemiologic data show a strong relationship between urine oxalate and long-term kidney function loss. […] Urine oxalate is reasonably likely to predict clinical benefit, due to its causal role in stone formation and kidney damage in CKD stages 13a, and plasma oxalate is likely associated with risk of systemic oxalosis in CKD 3b5. […] A substantial change in urine oxalate as a surrogate end point could support traditional approval in patients with primary hyperoxaluria type 1 and CKD stages 13a.
- #3https://journals.lww.com/cjasn/fulltext/2020/07000/end_points_for_clinical_trials_in_primary.26.aspx
A substantial change in markedly elevated plasma oxalate could support accelerated approval in patients with primary hyperoxaluria and CKD stages 3b5. […] Data supporting these conclusions are heavily influenced by primary hyperoxaluria type 1, which accounts for the majority of patients with primary hyperoxaluria. […] Available evidence supports urine oxalate in CKD stages 13a and plasma oxalate in CKD stages 3b5 as end points for clinical trials in primary hyperoxaluria.
- #4 Identification of compound heterozygous patients with primary hyperoxaluria type 1: clinical evaluations and in silico investigations | BMC Nephrology | Full Texthttps://bmcnephrol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12882-017-0719-y
Primary hyperoxaluria type 1 (PH1) is an autosomal recessive inherited disorder of glyoxylate metabolism in which excessive oxalates are formed by the liver and excreted by the kidneys. Calcium oxalate crystallizes in the urine, leading to urolithiasis, nephrocalcinosis, and consequent renal failure if treatment is not initiated promptly. […] The two patients (Patient P2 and P3), sharing the same haplotype: compound heterozygous for the c.731 T C, c.32C T, c.1020A G and c.33_34insC showed the disease symptoms early with recurrent urinary tract infection, multiple urolithiasis and nephrocalcinosis within the first year after birth. These two cases presented a persistent hyperoxaluria at the time of diagnosis. […] The comparison of clinical severity in the four PH1 studied patients was based on the patients age of onset, the clinical presentation and the disease outcome. […] The most severe phenotype was in patient in compound heterozygous state including c.731 T C, c.32C T, c.1020A G and c.33_34insC mutation. […] The identification of the mutational spectrum of PH1 provides a rapid diagnosis and an appropriate management for affected patients.