Właściwości farmakokinetyczne
Teofilina

Właściwości farmakokinetyczne teofiliny

Teofilina, będąca substancją czynną wielu preparatów leczniczych (m.in. Baladex, Euphyllin long, Theospirex, Theophyllinum Tramco), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które mają istotne znaczenie dla jej działania terapeutycznego oraz bezpieczeństwa stosowania. Właściwości te obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania z organizmu.^{1 2}

Wchłanianie i biodostępność

Teofilina wykazuje wysoką biodostępność po podaniu doustnym. Wchłania się praktycznie całkowicie (90-100%) z przewodu pokarmowego. Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie jest obecność pokarmu, szczególnie w przypadku preparatów o zmodyfikowanym uwalnianiu. Spożycie pokarmu może wpływać zarówno na szybkość wchłaniania, jak i na względną dostępność biologiczną postaci o przedłużonym uwalnianiu, prowadząc do zmniejszenia biodostępności leku, gdy jest przyjmowany na czczo.^{3 4}

Po standardowym podaniu doustnym, teofilina osiąga maksymalne stężenie we krwi po około 4 godzinach. Należy jednak zaznaczyć, że w przypadku preparatów o zmodyfikowanym uwalnianiu (jak Euphyllin long czy Theospirex retard) profil wchłaniania jest odmienny i charakteryzuje się stopniowym, przedłużonym uwalnianiem substancji czynnej.⁵

Stężenie terapeutyczne

Działanie rozszerzające oskrzela teofiliny jest ściśle zależne od jej stężenia w osoczu. Optymalne działanie terapeutyczne przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa uzyskuje się przy stężeniu teofiliny w osoczu wynoszącym 5-20 µg/ml. Niektóre źródła wskazują na bardziej zawężony zakres terapeutyczny 5-12 μg/ml, przy czym u noworodków zaleca się utrzymywanie niższego stężenia, wynoszącego 5-15 μg/ml.^{6 7 8}

Ze względu na ryzyko nasilenia działań niepożądanych, stężenie teofiliny w osoczu nie powinno przekraczać 20 μg/ml. Nawet niewielkie zwiększenie dawki może prowadzić do nieproporcjonalnego wzrostu stężenia teofiliny w surowicy ze względu na efekt wysycenia, który występuje przy górnej granicy zakresu terapeutycznego.^{9 10}

Dystrybucja w organizmie

Teofilina wiąże się z białkami osocza w zakresie 40-60%. Stopień wiązania wynosi około 60% u dorosłych osób zdrowych, natomiast jest znacząco mniejszy (około 40%) u noworodków oraz u dorosłych z chorobami wątroby, w tym z marskością wątroby. Z krwiobiegu substancja czynna przenika do wszystkich kompartmentów tkankowych, z wyjątkiem tkanki tłuszczowej.^{11 12 13 14}

Teofilina przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka matki. Badania wykazały, że stosunek stężeń w mleku do stężeń w osoczu wynosi 0,6-0,89, co w zależności od szybkości klirensu u niemowlęcia i stężenia w osoczu matki, może prowadzić do kumulacji teofiliny u karmionych piersią niemowląt.^{15 16 17}

W trakcie ciąży farmakokinetyka teofiliny ulega zmianom. Objętość dystrybucji może się zwiększać, a stopień wiązania z białkami osocza i klirens mogą się zmniejszać. Z tego powodu, w celu uniknięcia działań niepożądanych, może być konieczne zmniejszenie dawki teofiliny u kobiet w ciąży.^{18 19}

Metabolizm

Teofilina jest metabolizowana głównie w wątrobie (około 90%) do różnych metabolitów. Głównymi metabolitami teofiliny są:^{20 21 22}

• kwas 1,3-dimetylomoczowy (około 40%)^{23 24}
• 3-metyloksantyna (około 36%)^{25 26}
• kwas 1-metylomoczowy (około 17%)^{27 28}

Spośród tych metabolitów tylko 3-metyloksantyna wykazuje aktywność farmakologiczną, jednak w stopniu mniejszym niż sama teofilina.^{29 30}

Eliminacja

Teofilina jest wydalana głównie przez nerki, przede wszystkim w postaci metabolitów. U dorosłych w postaci niezmienionej z moczem wydalane jest około 7-13% dawki, natomiast u noworodków odsetek ten może sięgać 50%.^{31 32 33 34}

Zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do kumulacji metabolitów teofiliny, z których niektóre są farmakologicznie aktywne, co może wpływać na efekt terapeutyczny i bezpieczeństwo stosowania leku.^{35 36}

Okres półtrwania

Okres półtrwania teofiliny jest bardzo zmienny i zależny od wielu czynników indywidualnych. Średnie wartości okresu półtrwania wynoszą:^{37 38 39}

• 7-9 godzin u niepalących dorosłych z astmą, bez współistniejących chorób^{40 41}
• 4-5 godzin u osób palących^{42 43}
• 3-5 godzin u dzieci^{44 45 46}
• od 6 do 29 godzin u noworodków od 3 tygodnia do 6 miesiąca życia⁴⁷
• ponad 24 godziny u wcześniaków i pacjentów z chorobami płuc, niewydolnością serca lub chorobą wątroby^{48 49}

Czynniki wpływające na farmakokinetykę

Farmakokinetyka teofiliny jest silnie zależna od wielu czynników indywidualnych i środowiskowych. Najważniejsze z nich to:^{50 51}

• Wiek – okres półtrwania jest dłuższy u noworodków i niemowląt oraz u osób starszych (po 55. roku życia)^{52 53 54}
• Masa ciała – wpływa na objętość dystrybucji oraz klirens teofiliny^{55 56}
• Odżywianie (dieta) – może wpływać na metabolizm teofiliny^{57 58}
• Palenie tytoniu – przyspiesza metabolizm teofiliny, skracając jej okres półtrwania do 4-5 godzin^{59 60 61}
• Choroby współistniejące – okres półtrwania wydłuża się u osób z:
  • chorobą alkoholową⁶²
  • otyłością⁶³
  • marskością wątroby lub innymi chorobami wątroby^{64 65}
  • niewydolnością krążenia^{66 67}
  • niewydolnością nerek⁶⁸
  • niewydolnością oddechową^{69 70}
  • długotrwałą gorączką⁷¹
  • ciężką niedoczynnością tarczycy^{72 73}
• Infekcje wirusowe – mogą wpływać na metabolizm teofiliny^{74 75}
• Aktywność fizyczna – zwiększona aktywność fizyczna może zmniejszać klirens teofiliny^{76 77}
• Łuszczyca – w ciężkich postaciach łuszczycy klirens teofiliny może być zwiększony^{78 79}
• Leki – interakcje z określonymi lekami mogą modyfikować farmakokinetykę teofiliny^{80 81}

Parametry farmakokinetyczne gwajafenezyny

W preparacie Baladex teofilina jest połączona z gwajafenezyną, która również charakteryzuje się określonymi właściwościami farmakokinetycznymi:⁸²

• Gwajafenezyna łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego
• Szybko zaczyna działać (15–30 minut od chwili podania)
• Po podaniu 600 mg gwajafenezyny w roztworze, stężenie we krwi równe 1,4 μg/mL pojawia się po około 15 minutach
• Okres półtrwania wynosi 1 godzinę
• Jest metabolizowana w wątrobie i wydalana z moczem w postaci nieczynnego metabolitu (kwas γ-(2-metoksyfenoksy)-mlekowy), w ciągu 8 godzin od podania