Właściwości farmakodynamiczne
Ryfaksymina

Właściwości farmakodynamiczne ryfaksyminy

Ryfaksymina to substancja aktywna należąca do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwdrobnoustrojowe stosowane w chorobach przewodu pokarmowego – antybiotyki, opisywana kodem ATC: A07AA11. Chemicznie ryfaksymina to 4-dezoksy-4’metylo pirydo (1′,2′-1,2) imidazo (5,4-c) ryfamycyna SV, występująca w formie polimorficznej α.¹²

Mechanizm działania ryfaksyminy

Ryfaksymina jest lekiem przeciwbakteryjnym należącym do grupy ryfamycyn, które nieodwracalnie wiążą się z podjednostką beta bakteryjnej DNA-zależnej polimerazy RNA, co prowadzi do zahamowania syntezy bakteryjnego RNA i białek.³⁴⁵

Substancja charakteryzuje się szerokim spektrum aktywności przeciwbakteryjnej, obejmującym większość bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, zarówno tlenowych jak i beztlenowych.⁶⁷⁸

W kontekście leczenia encefalopatii wątrobowej, ryfaksymina wykazuje dodatkowo zdolność hamowania namnażania bakterii powodujących deaminację mocznika, co ogranicza produkcję amoniaku i innych substancji uważanych za pełniące ważną rolę w patogenezie tego schorzenia.⁹

Spektrum przeciwbakteryjne ryfaksyminy

Ryfaksymina została oceniona w badaniach in vitro wobec licznych drobnoustrojów patogennych. Ze względu na bardzo niskie wchłanianie ryfaksyminy z przewodu pokarmowego, substancja ta jest klinicznie skuteczna jedynie wobec patogenów znajdujących się w świetle jelita i nie wykazuje skuteczności przeciwko bakteriom, które przeniknęły przez śluzówkę jelit, nawet jeśli takie bakterie są podatne na ryfaksyminę w badaniach in vitro.¹⁰¹¹

Do patogenów wrażliwych na ryfaksyminę należą:¹²¹³

• Bakterie Gram-ujemne:
  • Tlenowe: Salmonella spp., Shigella spp., Escherichia coli (w tym szczepy enteropatogenne), Proteus spp., Campylobacter spp., Pseudomonas spp., Yersinia spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Helicobacter pylori
  • Beztlenowe: Bacteroides spp. (w tym Bacteroides fragilis), Fusobacterium nucleatum
• Bakterie Gram-dodatnie:
  • Tlenowe: Streptococcus spp., Enterococcus spp. (w tym Enterococcus faecalis), Staphylococcus spp.
  • Beztlenowe: Clostridium spp. (w tym Clostridium difficile i Clostridium perfringens), Peptostreptococcus spp.

¹⁴¹⁵

W kontekście encefalopatii wątrobowej, ryfaksymina była oceniana in vitro wobec gatunków bakterii wytwarzających amoniak, takich jak Escherichia coli, Clostridium sp., Enterobacteriaceae, Bacteroides sp.¹⁶

W przypadku biegunki podróżnych, badania in vitro oceniające wrażliwość bakterii wywołujących to schorzenie wykazały, że minimalne stężenie hamujące MIC90 wynosiło 32 µg/ml dla większości izolatów bakteryjnych, w tym ETEC (enterotoksynogenne szczepy E. coli), EAEC (enteroagregacyjne szczepy E. coli), Salmonella spp., Shigella spp. oraz innych patogenów. To stężenie może być łatwo osiągnięte w świetle jelita ze względu na wysokie stężenie ryfaksyminy w kale.¹⁷¹⁸

Mechanizm powstawania oporności

Powstawanie oporności na ryfaksyminę jest spowodowane przede wszystkim przez odwracalną jednostopniową mutację chromosomalną w genie rpoB kodującym bakteryjną polimerazę RNA.¹⁹²⁰²¹

Badania nad opornością na ryfaksyminę

Przypadki wykrycia subpopulacji szczepów opornych wśród bakterii izolowanych od pacjentów cierpiących na biegunkę podróżnych były bardzo rzadkie.²²²³ W badaniach klinicznych, w których oceniano zmiany wrażliwości flory jelitowej u pacjentów z biegunką podróżnych, nie stwierdzono pojawienia się opornych na lek drobnoustrojów Gram-dodatnich (np. enterococci) i Gram-ujemnych (E. coli) w trakcie trzydniowego leczenia ryfaksyminą.²⁴²⁵²⁶

Rozwój oporności w prawidłowej florze bakteryjnej jelit był badany po wielokrotnym podaniu dużych dawek ryfaksyminy zdrowym ochotnikom i pacjentom z nieswoistymi zapaleniami jelit. Chociaż pojawiły się szczepy oporne na ryfaksyminę, to jednak były one niestabilne i nie mogły skolonizować przewodu pokarmowego ani zastąpić szczepów wrażliwych na ryfaksyminę. Po zakończeniu leczenia szczepy oporne szybko zanikały.²⁷²⁸²⁹

Istotną obserwacją dotyczącą terapii ryfaksyminą jest brak selekcji szczepów opornych na ryfampicynę wśród nosicieli Mycobacterium tuberculosis lub Neisseria meningitidis. Dane eksperymentalne i kliniczne wskazują, że leczenie pacjentów skolonizowanych tymi szczepami nie prowadzi do rozwoju oporności krzyżowej z ryfampicyną.³⁰³¹³²

Wrażliwość bakterii na ryfaksyminę

Ryfaksymina jest niewchłanialnym lekiem przeciwbakteryjnym o działaniu miejscowym w świetle jelita. Badania wrażliwości in vitro nie mogą być wykorzystane do wiarygodnego ustalenia wrażliwości lub oporności bakterii na ryfaksyminę, chociaż dostarczają one informacji o ogólnej aktywności przeciwbakteryjnej substancji.³³³⁴³⁵

Obecnie brakuje wystarczającej ilości danych do ustalenia klinicznej interpretacji wartości granicznych do określenia wrażliwości bakterii.³⁶³⁷³⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w encefalopatii wątrobowej

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy 550 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z remisją encefalopatii wątrobowej (HE) zostały ocenione w 6-miesięcznym, randomizowanym badaniu klinicznym III fazy RFHE3001, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo.³⁹

Do badania włączono 299 pacjentów, z których 140 przydzielono do grupy leczonej ryfaksyminą 550 mg dwa razy na dobę, a 159 do grupy placebo. Większość uczestników (91%) otrzymywała równocześnie laktulozę. Do badania nie włączono pacjentów z wynikiem MELD (Model End-Stage Liver Disease) > 25. ^25.”>40

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego epizodu jawnej encefalopatii wątrobowej. Epizod jawnej HE definiowano jako wyraźne pogorszenie funkcji neurologicznych, określane jako zwiększenie liczby punktów w skali Conna do stopnia ≥ 2. U pacjentów rozpoczynających badanie z punktacją w skali Conna równą 0, epizod jawnej HE był definiowany jako zwiększenie liczby punktów w skali Conna o 1 i skali grubofalistego drżenia rąk (asterixis) o 1 poziom.⁴¹

Wyniki badania wykazały, że w 6-miesięcznym okresie epizod jawnej HE wystąpił u 31 z 140 uczestników (22%) w grupie ryfaksyminy i u 73 z 159 (46%) uczestników w grupie placebo. Ryfaksymina, w porównaniu do placebo, zmniejszała ryzyko wystąpienia epizodu HE o 58% (p< 0,0001), a ryzyko hospitalizacji związanej z HE o 50% (p< 0,013).<sup data-drug="Tixteller" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 6-miesięcznym okresie epizod jawnej encefalopatii wątrobowej wystąpił u trzydziestu jeden spośród 140 uczestników (22%) w grupie ryfaksyminy i u 73 spośród 159 (46%) uczestników w grupie placebo. Ryfaksymina, w porównaniu do placebo, zmniejszała ryzyko wystąpienia epizodu HE o 58% (p< 0,0001), a ryzyko hospitalizacji związanej z HE o 50% (p42

Długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i tolerancję ryfaksyminy 550 mg dwa razy na dobę oceniano w badaniu RFHE3002, w którym pacjenci otrzymywali lek przez co najmniej 24 miesiące. Badanie objęło 322 uczestników, w tym 152 przeniesiono z badania RFHE3001 (70 z grupy ryfaksyminy i 82 z grupy placebo), a 170 włączono po raz pierwszy. Większość pacjentów (88%) otrzymywała równocześnie laktulozę.⁴³

Wyniki badania potwierdziły, że leczenie ryfaksyminą przez okres do 24 miesięcy (otwarte badanie dodatkowe RFHE3002) nie powodowało utraty skuteczności w zakresie ochrony przed epizodami jawnej HE i zmniejszenia liczby hospitalizacji. Analiza czasu do pierwszego epizodu jawnej HE wykazała długotrwałe utrzymanie remisji zarówno u nowych pacjentów, jak i u tych kontynuujących leczenie ryfaksyminą.⁴⁴

Wpływ na śmiertelność

Ważnym aspektem stosowania ryfaksyminy w terapii encefalopatii wątrobowej jest jej wpływ na śmiertelność pacjentów. W przeglądzie systematycznym oraz metaanalizie czterech badań klinicznych randomizowanych i trzech badań obserwacyjnych, obejmujących łącznie 1822 pacjentów, wykazano statystycznie znamienne obniżenie śmiertelności przy stosowaniu terapii skojarzonej ryfaksyminy z laktulozą w porównaniu do monoterapii laktulozą (różnica ryzyka, z ang. risk difference (RD) -0.11, 95% CI – 0.19 to – 0.03, P=0.009).⁴⁵

Dodatkowa analiza wrażliwości potwierdziła te wyniki. W szczególności, w analizie zbiorczej dwóch randomizowanych badań klinicznych, uwzględniających 320 pacjentów leczonych do 10 dni oraz obserwowanych podczas hospitalizacji, wykazano jeszcze bardziej znaczące statystycznie obniżenie śmiertelności (RD -0.22, 95% CI – 0.33 to -0.12, P<0.0001).<sup data-drug="Tixteller" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dodatkowa analiza wrażliwości potwierdziła te wyniki. W szczególności, w analizie zbiorczej dwóch randomizowanych badań klinicznych – uwzględniających 320 pacjentów leczonych do 10 dni oraz obserwowanych podczas hospitalizacji – wykazano znamienne statystycznie obniżenie śmiertelności (RD -0.22, 95% CI – 0.33 to -0.12, P46

Stosowanie u dzieci

Skuteczność terapii, dawkowanie i bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie zostały dotychczas w pełni ustalone. Dostępna literatura obejmuje 9 badań nad skutecznością u dzieci, które przeprowadzono na 371 uczestnikach, spośród których 233 otrzymywało ryfaksyminę.⁴⁷

Przeważająca większość dzieci włączonych do tych badań była w wieku powyżej 2 lat. Wskazaniem obecnym we wszystkich badaniach była biegunka pochodzenia bakteryjnego, potwierdzona przed, w trakcie lub po zakończeniu terapii.⁴⁸

Analizy danych, w tym metaanalizy, wskazują na pozytywną tendencję w kierunku skuteczności ryfaksyminy w określonych sytuacjach klinicznych, takich jak ostre biegunki (szczególnie nawracające lub ulegające nasileniu), spowodowane nieinwazyjnymi szczepami bakterii wrażliwymi na ryfaksyminę, takimi jak Escherichia coli.⁴⁹

Najczęściej stosowane dawki u dzieci w wieku od 2 do 12 lat w tych badaniach wynosiły 20-30 mg/kg/dobę, podzielone na 2-4 dawki.⁵⁰