Właściwości farmakodynamiczne
Metformina

Mechanizm działania metforminy

Metformina jest doustnym lekiem przeciwcukrzycowym z grupy pochodnych biguanidu, który wykazuje działanie hipoglikemizujące, zmniejszając stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii, co stanowi istotną korzyść kliniczną w porównaniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi.^{1 2}

Metformina wywiera działanie przeciwcukrzycowe poprzez kilka uzupełniających się mechanizmów:

• Zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy^{1 2}
• Zwiększa wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę, zwłaszcza w mięśniach, poprawiając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie³
• Opóźnia jelitowe wchłanianie glukozy⁴

Ponadto metformina wykazuje działania wykraczające poza bezpośredni wpływ na gospodarkę węglowodanową:

• Pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu wpływając na syntazę glikogenową⁵
• Zwiększa zdolności transportowe wszystkich poznanych dotychczas rodzajów nośników glukozy przez błony komórkowe (GLUT-1 i GLUT-4)²
• Jest aktywatorem kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK)⁶
• Może modyfikować skład mikrobioty jelitowej⁷

Efekty metaboliczne metforminy

Niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że stosowanie metforminy w dawkach terapeutycznych:

• Zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego w surowicy⁸
• Zmniejsza stężenie cholesterolu frakcji LDL⁸
• Zmniejsza stężenie triglicerydów⁸

Ponadto w badaniach klinicznych wykazano, że stosowanie metforminy łączy się z utrzymaniem stabilnej masy ciała lub jej niewielkim zmniejszeniem.⁹

Wpływ na wydzielanie i wrażliwość na insulinę

Metformina wywiera złożony wpływ na gospodarkę glukozową przez:

• Zmniejszenie podwyższonego podstawowego stężenia insuliny⁹
• Zwiększenie wrażliwości komórek na insulinę poprzez poprawę zdolności transportowych błonowych transporterów glukozy¹⁰
• Zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę w przypadku stosowania w leczeniu skojarzonym z insuliną⁹

Wpływ na czynniki inkretynowe

Nowsze badania wykazują, że metformina może zwiększać uwalnianie glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), co stanowi dodatkowy mechanizm działania tego leku.⁷ GLP-1 jest hormonem o działaniu inkretynowym, który zwiększa wydzielanie insuliny zależne od glukozy oraz hamuje wydzielanie glukagonu, przyczyniając się do poprawy kontroli glikemii.

Efektywność kliniczna

Wyniki badania UKPDS

Prospektywne, randomizowane badanie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazało długoterminowe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u dorosłych pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 i z nadwagą, przyjmujących metforminę w leczeniu pierwszego rzutu po nieskutecznym leczeniu tylko dietą.¹⁰

Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, po nieskutecznym leczeniu tylko dietą wykazała:

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami w grupach leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034¹⁰
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanego z cukrzycą: w grupie leczonej metforminą 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017¹⁰
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: w grupie leczonej metforminą 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021)¹⁰
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: w grupie leczonej metforminą 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w grupie leczonej tylko dietą 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01)¹⁰

Zapobieganie cukrzycy typu 2

Program Zapobiegania Cukrzycy (Diabetes Prevention Program, DPP) wykazał skuteczność metforminy w zmniejszaniu ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 u osób ze stanem przedcukrzycowym. W badaniu tym:

• Stosowanie metforminy istotnie zmniejszyło ryzyko rozwoju jawnej cukrzycy o 31% (95% CI: 17-43%) w porównaniu z placebo¹¹
• Największe korzyści z leczenia metforminą odnotowano wśród pacjentów: w wieku poniżej 45 lat, z wartością BMI ≥35 kg/m², z wyjściowym stężeniem glukozy po 2 godzinach 9,6-11,0 mmol/l, z wyjściowym poziomem HbA1C ≥6,0% lub z cukrzycą ciężarną w wywiadzie¹¹
• Punkt osiągnięcia skumulowanej zapadalności na cukrzycę wynoszącej 50% został opóźniony o około trzy lata w grupie metforminy w porównaniu z placebo¹²

Badanie DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study), będące kontynuacją programu DPP, wykazało, że po 15 latach:

• Skumulowana częstość występowania cukrzycy wynosiła 56% w grupie metforminy w porównaniu do 62% w grupie placebo¹¹
• Ryzyko cukrzycy zostało zredukowane o 18% (współczynnik ryzyka 0,82, 95% CI: 0,72-0,93; p=0,001) w grupie metforminy w porównaniu z grupą placebo¹¹

Zastosowanie w zespole policystycznych jajników

Wyniki przeprowadzonych badań klinicznych potwierdzają skuteczność metforminy stosowanej u pacjentek z zespołem policystycznych jajników (PCOS) w celu:¹

• Zmniejszenia nasilenia zmian skórnych (trądzik, hirsutyzm) w przebiegu PCOS
• Normalizacji występowania i regularności cyklów miesięcznych
• Indukcji owulacji oraz zwiększenia częstości owulacji

Metformina w terapii skojarzonej

Połączenie z insuliną

W przypadku stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w skojarzeniu z insuliną obserwuje się:¹³

• Zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę⁹
• U wybranych pacjentów z cukrzycą typu 1 stosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną, jednak korzyści kliniczne takiego połączenia nie zostały formalnie potwierdzone¹³

Połączenie z pochodnymi sulfonylomocznika

W przypadku stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika nie wykazano korzyści dotyczących odległego rokowania.¹³

Połączenie z inhibitorami DPP-4

Badania kliniczne wykazały, że dodanie inhibitora DPP-4 (jak wildagliptyna czy sitagliptyna) do schematu leczenia u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii pomimo monoterapii metforminą powodowało dodatkową, statystycznie istotną redukcję HbA1c.^{14 15}

Skuteczność metforminy u dzieci

Kontrolowane badania kliniczne w ograniczonej populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 16 lat, leczonej przez 1 rok, wykazały zbliżony stopień kontroli glikemii jak obserwowany u pacjentów dorosłych.¹⁶

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badanie UKPDS wykazało, że w porównaniu z leczeniem samą dietą, stosowanie metforminy u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadwagą wiązało się z istotnym zmniejszeniem bezwzględnego ryzyka:³

• Zawału mięśnia sercowego: w grupie leczonej metforminą 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w grupie leczonej tylko dietą 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01)
• Zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Śmiertelności ogólnej

Właściwość farmakodynamiczne metforminy o przedłużonym uwalnianiu

Preparaty metforminy o przedłużonym uwalnianiu (jak Glucophage XR, Avamina SR, Diabufor XR, Etform SR) charakteryzują się specjalną budową tabletki, która pozwala na wydłużenie czasu uwalniania substancji czynnej. W porównaniu do preparatów o natychmiastowym uwalnianiu umożliwia to stosowanie leku raz na dobę, co może poprawić współpracę pacjenta z lekarzem.¹⁰

Podobnie jak w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu, metformina w postaci o przedłużonym uwalnianiu wywiera korzystny wpływ na gospodarkę węglowodanową i lipidową.

Bezpieczeństwo stosowania i działania niepożądane

Metformina wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa w porównaniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Najważniejsze cechy profilu bezpieczeństwa to:

• Nie powoduje hipoglikemii w monoterapii¹
• Nie powoduje przyrostu masy ciała, a wręcz może przyczynić się do jej niewielkiego zmniejszenia lub stabilizacji⁹
• Najpoważniejszym, ale rzadkim działaniem niepożądanym jest kwasica mleczanowa, która może wystąpić szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek

Zastosowanie metforminy w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi

Metformina i inhibitory DPP-4

Połączenie metforminy z inhibitorami DPP-4 (wildagliptyna, sitagliptyna) opiera się na komplementarnych mechanizmach działania:²

• Metformina zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie i zwiększa wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę
• Inhibitory DPP-4 zwiększają stężenie inkretyn (GLP-1 i GIP), które poprawiają wydzielanie insuliny zależne od stężenia glukozy i zmniejszają wydzielanie glukagonu

Badania kliniczne wykazały, że dodanie inhibitora DPP-4 do terapii metforminą u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii prowadzi do:²

• Znaczącej poprawy parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią metforminą
• Redukcji HbA1c o 0,6-1,1% w porównaniu z placebo
• Porównywalnej częstości hipoglikemii jak przy stosowaniu placebo
• Braku przyrostu masy ciała

Metformina w terapii skojarzonej z insuliną

Badania wykazały, że dodanie metforminy do insulinoterapii:²

• Pozwala na zmniejszenie dawki insuliny
• Przyczynia się do lepszej kontroli glikemii (dodatkowe obniżenie HbA1c)
• Zmniejsza ryzyko przyrostu masy ciała związanego z insulinoterapią
• Może zmniejszać ryzyko hipoglikemii

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych metforminy

Metformina jest skutecznym lekiem przeciwcukrzycowym pierwszego rzutu u pacjentów z cukrzycą typu 2, szczególnie u osób z nadwagą lub otyłością. Charakteryzuje się wielokierunkowym mechanizmem działania, obejmującym zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy, zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę i opóźnienie wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego.

Wyniki badań klinicznych wskazują na korzystny wpływ metforminy nie tylko na kontrolę glikemii, ale także na zmniejszenie ryzyka powikłań makronaczyniowych cukrzycy i ogólnej śmiertelności. Lek ten może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, zwłaszcza z inhibitorami DPP-4, co prowadzi do synergistycznego efektu w kontroli glikemii.

Metformina ma również zastosowanie w zapobieganiu cukrzycy typu 2 u osób z grupy wysokiego ryzyka oraz w leczeniu zespołu policystycznych jajników, co świadczy o szerokim spektrum jej działania terapeutycznego wykraczającym poza klasyczne leczenie cukrzycy.