Właściwości farmakokinetyczne
Lorazepam

Właściwości farmakokinetyczne lorazepamu

Lorazepam charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie kliniczne i skuteczność terapeutyczną. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tej substancji czynnej, obejmującą wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację.¹

Proces wchłaniania

Po podaniu doustnym lorazepam ulega szybkiemu i niemal całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) występuje po około 2 godzinach od podania, choć zakres ten może wynosić od 0,5 do 3 godzin w zależności od indywidualnych predyspozycji pacjenta.^{2 3}

Biodostępność po podaniu doustnym jest wyjątkowo wysoka i wynosi 90-93%, co oznacza, że prawie cała podana dawka lorazepamu dociera do krążenia ogólnego.⁴ Badania porównawcze biodostępności lorazepamu potwierdzają te dane – po doustnym podaniu lorazepamu w dawce 2 mg wartość biodostępności w porównaniu z podaniem dożylnym wynosi 94,1%.⁵

Średnie wartości maksymalnego stężenia (Cmax) mierzone po upływie 1 do 2,5 godziny wynoszą 16,9-27,6 ng/ml po dawce 2 mg i 51,3-58 ng/ml po dawce 4 mg lorazepamu.⁶ Badania farmakokinetyczne wskazują, że po doustnym podaniu 2 mg lorazepamu, maksymalne stężenie we krwi osiąga wartość 20 ng/ml.⁷

Dystrybucja w organizmie

Lorazepam po wchłonięciu do krążenia ogólnego ulega dystrybucji w organizmie, charakteryzując się specyficznym profilem wiązania z białkami i przenikania przez bariery biologiczne.⁸

Objętość dystrybucji lorazepamu wynosi około 1,3 l/kg masy ciała, co wskazuje na umiarkowane przenikanie do tkanek poza układem naczyniowym.^{9 10}

Lorazepam w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Stopień wiązania wynosi od 80,4% do 93,2%, czyli nieco więcej niż jego główny metabolit – glukuronid lorazepamu, który wiąże się w 65-70%.^{11 12 13 14}

Ważną cechą farmakokinetyki lorazepamu jest jego zdolność do przenikania przez bariery biologiczne:¹⁵

• Przenika przez barierę krew-mózg – stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym wynoszą około 5-28% odpowiadających poziomów w osoczu
• Przekracza barierę łożyskową – stężenia w osoczu noworodków są zbliżone do stężeń w surowicy matek
• Przenika do mleka kobiecego – w ilości około 13% maksymalnego stężenia w surowicy matki (glukuronid około 20%)

^{16 17 18}

Okres półtrwania dystrybucji lorazepamu wynosi 20-25 minut (zakres: 10,3-42,7 minut).^{19 20}

Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu trzech dni regularnego stosowania.²¹ Badania kliniczne wykazały, że stan stacjonarny był osiągany po 2 do 3 dniach po przyjęciu 3 mg lorazepamu. Średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło 25,3 ng/ml, przy czym stwierdzono dużą zmienność międzyosobniczą (17,1 do 43,8 ng/ml).²²

Metabolizm

Lorazepam ulega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym, co prowadzi do powstania nieaktywnego metabolitu – glukuronidu lorazepamu.^{23 24}

Proces biotransformacji lorazepamu charakteryzuje się następującymi cechami:

• Intensywny metabolizm wątrobowy (około 75% dawki)
• Głównym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym
• Głównym nieaktywnym metabolitem jest glukuronid 3-O-fenolowy stanowiący 75% dawki
• Inne metabolity występujące w mniejszych ilościach to: 6-chloro-4-O-chlorofenylo-2,1-chinazolinon i hydroksylowana pochodna lorazepamu – wszystkie są nieaktywne farmakologicznie
• Lorazepam podlega recyrkulacji jelitowo-wątrobowej
• Przewlekłe podawanie nie wpływa na zdolność wątroby do hydroksylacji

^{25 26}

Istotną cechą metabolizmu lorazepamu jest fakt, że nie jest on w znaczącym stopniu hydroksylowany, ani nie jest substratem dla enzymów N-dealkilujących układu CYP450, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.^{27 28}

Po podaniu domięśniowym 4 mg lorazepamu, już po kilku minutach można oznaczyć stężenie glukuronidu, który jest wytwarzany przy okresie półtrwania wynoszącym około 3,8 godziny. Stężenie tego metabolitu stabilizuje się po 4 godzinach i utrzymuje się przez około 8 godzin.²⁹

Eliminacja

Proces eliminacji lorazepamu z organizmu odbywa się głównie poprzez nerki, z niewielkim udziałem wydalania z kałem.³⁰

Główne cechy procesu eliminacji lorazepamu:

• Główną drogą wydalania jest droga przez nerki – 88% dawki
• Mniejsze ilości są wydalane z kałem – 7% dawki
• Całkowity klirens wynosi 1,1 ml/min/kg masy ciała
• Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 12-16 godzin, co minimalizuje ryzyko nadmiernej kumulacji
• Okres półtrwania nieaktywnego metabolitu (glukuronidu) wynosi 12-18 godzin

^{31 32 33 34}

Szczegółowe badania radioizotopowe wykazały, że po przyjęciu dawki 2 mg znakowanego radioaktywnie lorazepamu (14C-lorazepam), 87,8% radioaktywności wykryto w moczu w ciągu 120 godzin, a 6,6% w kale. Mniej niż 0,5% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego lorazepamu. Głównym metabolitem w moczu w ciągu 120 godzin jest glukuronid (74,5% dawki).³⁵

Porównanie okresów półtrwania mierzonych po jednorazowym podaniu i w fazie wypłukiwania (14,9 godziny w porównaniu z 14,2 godziny) wskazuje, że lorazepam nie hamuje ani nie indukuje jego własnego metabolizmu. Współczynnik kumulacji (wartość AUC w dniu 8/wartość AUC w dniu 1) wynosi 1,88.³⁶

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne lorazepamu, choć u osób starszych obserwuje się pewne zmiany.^{37 38}

Podczas badań pacjentów w podeszłym wieku obserwowano:

• Statystycznie istotne zmniejszenie całkowitego klirensu
• Brak znaczącej zmiany okresu półtrwania w fazie eliminacji
• Znacznie podwyższoną wolną frakcję lorazepamu niezwiązanego z białkami

^{39 40}

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W przypadku zaburzeń czynności wątroby o charakterze łagodnym lub umiarkowanym (zapalenie wątroby, marskość wątroby spowodowana przez alkohol) nie obserwuje się zmiany klirensu lorazepamu.^{41 42}

Natomiast w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby:

• Może występować wydłużenie końcowego okresu półtrwania
• Okres półtrwania lorazepamu w fazie eliminacji może być podwojony

^{43 44}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W przypadku zaburzeń czynności nerek:⁴⁵

• Wchłanianie, klirens i wydalanie lorazepamu praktycznie nie ulegają zmianie
• Występuje istotne opóźnienie eliminacji nieaktywnego farmakodynamicznie glukuronidu
• Wydalanie z żółcią zwiększa się wraz z nasilającymi się zaburzeniami czynności nerek i kumulacją glukuronidu lorazepamu
• Zaburzenie czynności nerek powoduje zmniejszenie szybkości wydalania metabolitu glukuronidu bez wydłużenia okresu półtrwania lorazepamu

^{46 47}

Noworodki

U noworodków farmakokinetyka lorazepamu charakteryzuje się znacznymi różnicami w porównaniu do osób dorosłych:⁴⁸

• W ciągu pierwszych dni po urodzeniu okres półtrwania w fazie eliminacji może być 2 do 4 razy dłuższy niż okres półtrwania u matki
• Po okresie noworodkowym okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji nie wykazuje istotnej zależności od wieku

⁴⁹