Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lauromakrogol 400

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lauromakrogolu 400

Lauromakrogol 400 został wszechstronnie przebadany w warunkach przedklinicznych pod kątem bezpieczeństwa stosowania. Badania obejmowały ocenę toksyczności ostrej, działania farmakologicznego, toksyczności wielokrotnego podania, potencjału genotoksycznego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa.¹

Toksyczność ostra i badania farmakologiczne

Lauromakrogol 400, jako substancja czynna produktów leczniczych Aethoxysklerol 1% i 2%, charakteryzuje się relatywnie niską toksycznością ostrą, co wykazano w badaniach na zwierzętach laboratoryjnych. Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa ujawniły specyficzne oddziaływanie na układ sercowo-naczyniowy, manifestujące się poprzez:²

• ujemny chronotropizm (zmniejszenie częstości akcji serca)
• ujemny inotropizm (osłabienie siły skurczu mięśnia sercowego)
• ujemny dromotropizm (zwolnienie przewodnictwa w mięśniu sercowym)
• obniżenie ciśnienia tętniczego krwi

³

Istotnym odkryciem było zaobserwowanie dodatkowych działań proarytmicznych w przypadku jednoczesnego podawania lauromakrogolu 400 z innymi środkami do znieczulenia miejscowego. Zjawisko to może mieć znaczenie kliniczne przy równoczesnym stosowaniu tych preparatów.⁴

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Po wielokrotnej ekspozycji na lauromakrogol 400, u zwierząt doświadczalnych obserwowano różnorodne zmiany narządowe. U wszystkich badanych gatunków zwierząt stwierdzono zmiany histologiczne w następujących narządach:⁵

• jelita
• nadnercza
• wątroba

⁶

Dodatkowo, u królików wykazano zmiany histopatologiczne w nerkach. Charakterystycznym objawem toksyczności lauromakrogolu 400 był krwiomocz, który występował u wszystkich badanych gatunków zwierząt, wskazując na potencjalny wpływ substancji na układ moczowy.⁷

Szczegółowe badania na samcach szczurów wykazały zależny od dawki efekt hepatotoksyczny. Przy dawkach 4 mg/kg masy ciała/dobę i wyższych, podawanych przez 7 kolejnych dni, obserwowano wzrost masy wątroby. Natomiast przy dawkach 14 mg/kg/dobę i wyższych stwierdzono wzrost aktywności enzymów wątrobowych: AlAT/GPT (aminotransferaza alaninowa) i AspAT/GOT (aminotransferaza asparaginianowa), co świadczy o uszkodzeniu hepatocytów.⁸

Potencjał mutagenny

Lauromakrogol 400 został poddany kompleksowym badaniom genotoksyczności zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo. Większość przeprowadzonych testów nie wykazała potencjału mutagennego tej substancji. Jedyny pozytywny wynik uzyskano w jednym z testów in vitro, w którym lauromakrogol 400 indukowal poliploidalność komórek ssaków (zwiększenie liczby kompletnych zestawów chromosomów).⁹

Pomimo tego pojedynczego wyniku, na podstawie całościowej oceny danych, nie przewiduje się znaczącego klinicznego potencjału genotoksycznego lauromakrogolu 400, pod warunkiem jego stosowania zgodnie z zaleceniami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego.¹⁰

Wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

Badania toksycznego wpływu lauromakrogolu 400 na reprodukcję obejmowały ocenę płodności, teratogenności oraz rozwoju około- i pourodzeniowego potomstwa. Wyniki tych badań dostarczają następujących informacji:¹¹

Wpływ na płodność i rozwój zarodkowy

Codzienne dożylne podawanie lauromakrogolu 400 przez okres kilku tygodni lub w trakcie organogenezy:

• nie wpływało na płodność samców ani samic szczurów
• nie zaburzało wczesnego rozwoju zarodkowego u szczurów
• nie wykazywało działania teratogennego (nie powodowało wad rozwojowych) u szczurów i królików

¹²

Działanie embriotoksyczne i fetotoksyczne

Zaobserwowano natomiast działania embriotoksyczne i fetotoksyczne lauromakrogolu 400 w zakresie dawek toksycznych dla matek, które manifestowały się przez:¹³

• zwiększoną śmiertelność zarodków/płodów
• zmniejszoną masę ciała płodów

¹⁴

Istotną obserwacją jest fakt, że w przypadku ograniczenia podawania lauromakrogolu 400 do krótszych okresów (cztery kolejne dni) w trakcie organogenezy u królików, nie występowały ani działania toksyczne dla matki, ani efekty embriotoksyczne czy fetotoksyczne.¹⁵

Rozwój pourodzeniowy

Badania nad rozwojem pourodzeniowym u szczurów, których matki otrzymywały dożylnie lauromakrogol 400 co drugi dzień w późnym stadium ciąży oraz w trakcie laktacji, wykazały brak negatywnego wpływu na:¹⁶

• rozwój okołoporodowy potomstwa
• rozwój pourodzeniowy
• zachowanie potomstwa
• zdolności rozrodcze potomstwa

¹⁷

Ważnym aspektem dotyczącym farmakokinetyki lauromakrogolu 400 jest jego zdolność do przenikania przez barierę łożyskową u szczurów, co zostało jednoznacznie potwierdzone w badaniach przedklinicznych.¹⁸