Właściwości farmakokinetyczne
Kwas klawulanowy

Właściwości farmakokinetyczne kwasu klawulanowego

Kwas klawulanowy jest związkiem beta-laktamowym o budowie podobnej do penicylin, stosowanym w połączeniu z amoksycyliną jako inhibitor beta-laktamaz. Unieczynnia on enzymy bakteryjne, które mogłyby degradować amoksycylinę, zwiększając tym samym skuteczność terapeutyczną połączenia obu substancji. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne kwasu klawulanowego z uwzględnieniem jego wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania.¹

Wchłanianie

Kwas klawulanowy całkowicie dysocjuje w wodnych roztworach w zakresie fizjologicznego pH. Po podaniu doustnym substancja szybko i dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Biodostępność kwasu klawulanowego po podaniu doustnym wynosi około 70%.²

Wchłanianie kwasu klawulanowego jest optymalne, gdy jest podawany na początku posiłku. Krzywe stężeń kwasu klawulanowego w osoczu są podobne do krzywych amoksycyliny, z czasem osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynoszącym około 1-1,5 godziny.³

Stężenia kwasu klawulanowego występujące w surowicy po podaniu amoksycyliny z kwasem klawulanowym są podobne do stężeń uzyskanych po doustnym podaniu równoważnych, oddzielnie podawanych dawek kwasu klawulanowego.⁴

^{5 6 7}

U dzieci otrzymujących dawkę 45 mg/kg mc. amoksycyliny i 3,2 mg/kg mc. kwasu klawulanowego co 12 godzin, maksymalne stężenie kwasu klawulanowego (Cmax) wynosiło 1,7 ± 0,9 µg/ml, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosił 1,1 godziny (zakres 1,0-4,0), AUC wynosiło 4,0 ± 1,9 µg·h/ml, a okres półtrwania (T1/2) wynosił 1,1 ± 0,29 godziny.⁸

Dystrybucja

Z całkowitej ilości kwasu klawulanowego w osoczu, około 25% jest związane z białkami osocza.⁹

Pozorna objętość dystrybucji kwasu klawulanowego wynosi około 0,2 l/kg.¹⁰

Po podaniu dożylnym wykryto obecność kwasu klawulanowego w następujących tkankach i płynach ustrojowych:¹¹

• pęcherzyk żółciowy
• tkanki narządów jamy brzusznej
• skóra
• tkanka tłuszczowa
• mięśnie
• płyn maziowy
• płyn otrzewnowy
• żółć
• ropa

¹²

Badania na zwierzętach nie wykazały znaczącej retencji tkankowej pochodnych kwasu klawulanowego.¹³

W mleku kobiecym można wykryć śladowe ilości kwasu klawulanowego, co należy uwzględnić podczas stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹⁴

Wykazano, że kwas klawulanowy przenika przez łożysko, co ma znaczenie podczas stosowania leku u kobiet w ciąży.¹⁵

Metabolizm

Kwas klawulanowy u ludzi jest w znacznym stopniu metabolizowany. Podlega różnym przemianom metabolicznym i jest wydalany z moczem i kałem, a także jako dwutlenek węgla w wydychanym powietrzu.¹⁶

Dokładne szlaki metaboliczne kwasu klawulanowego nie zostały szczegółowo opisane w charakterystykach produktów leczniczych, jednak wiadomo, że podlega on intensywnym przekształceniom w organizmie.¹⁷

Eliminacja

Kwas klawulanowy jest wydalany zarówno przez nerki, jak i w mechanizmach pozanerkowych.¹⁸

U osób zdrowych średni okres półtrwania kwasu klawulanowego w fazie eliminacji wynosi około 1 godziny (0,96-1,01 godziny, w zależności od dawki).¹⁹

Około 40-65% kwasu klawulanowego jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu pierwszych 6 godzin od podania doustnego.²⁰

W badaniach wykazano, że w okresie 24 godzin 27-60% kwasu klawulanowego było wydalane z moczem.²¹

Istotnym jest fakt, że największa ilość kwasu klawulanowego jest wydalana w ciągu pierwszych dwóch godzin po podaniu.²²

Jednoczesne podanie probenecydu nie opóźnia nerkowego wydalania kwasu klawulanowego, w przeciwieństwie do jego wpływu na wydalanie amoksycyliny.²³

Szczególne grupy pacjentów

Wiek

U bardzo małych dzieci (w tym u wcześniaków) w pierwszym tygodniu życia leku zawierającego kwas klawulanowy nie należy podawać częściej niż dwa razy na dobę z powodu niedojrzałości nerkowej drogi wydalania.²⁴

U pacjentów w podeszłym wieku prawdopodobieństwo zaburzeń czynności nerek jest większe, dlatego należy starannie dobierać dawki, a w niektórych przypadkach przydatne może być monitorowanie czynności nerek.²⁵

Płeć

Po podaniu doustnym amoksycyliny z kwasem klawulanowym zdrowym mężczyznom i kobietom nie stwierdzono istotnego wpływu płci na farmakokinetykę kwasu klawulanowego.²⁶

Zaburzenia czynności nerek

Całkowity klirens surowiczy kwasu klawulanowego zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszającej się wydolności nerek. Zmniejszenie klirensu leku jest mniej wyraźne dla kwasu klawulanowego niż dla amoksycyliny, ponieważ proporcjonalnie mniejsza część kwasu klawulanowego jest wydalana przez nerki.²⁷

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dobierać dawki tak, aby zapobiegać niepożądanej kumulacji amoksycyliny, jednocześnie zachowując odpowiednie stężenia kwasu klawulanowego.²⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy podczas stosowania leków zawierających kwas klawulanowy zachować ostrożność, kontrolując regularnie czynność wątroby.²⁹

Szczegółowe wytyczne dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie zostały ustalone, ale konieczne jest monitorowanie parametrów czynności wątroby u takich pacjentów.³⁰

Parametry farmakokinetyczne dróżne po podaniu dożylnym

Po szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) średnie maksymalne stężenie kwasu klawulanowego w surowicy (Cmax) wynosiło 10,5 µg/ml dla dawki 100 mg i 28,5 µg/ml dla dawki 200 mg. Okres półtrwania wynosił odpowiednio 1,12 godziny i 0,9 godziny.³¹

Wydalanie z moczem w ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym wynosiło 46,0% dla dawki 100 mg i 63,8% dla dawki 200 mg kwasu klawulanowego.³²