Właściwości farmakokinetyczne
Kwas gadobenowy

Farmakokinetyka kwasu gadobenowego

Kwas gadobenowy stosowany w postaci soli dimegluminy jest substancją aktywną produktu leczniczego MultiHance (529 mg/ml, co odpowiada 0,5 mmol/ml). Farmakokinetyka tego związku została szczegółowo zbadana, a jej charakterystyka obejmuje szereg parametrów istotnych z punktu widzenia klinicznego.¹

Model kinetyczny i dystrybucja

Farmakokinetyka kwasu gadobenowego opisywana jest za pomocą modelu zaniku dwuwykładniczego. W tym modelu wyróżniane są dwa okresy półtrwania:

• Okres półtrwania dla pozornej dystrybucji: 0,085-0,117 godziny
• Okres półtrwania dla eliminacji: 1,17-1,68 godziny

²

Całkowita pozorna objętość dystrybucji kwasu gadobenowego wynosi od 0,170 do 0,248 l/kg masy ciała, co wskazuje, że substancja ta dystrybuowana jest głównie w osoczu oraz w przestrzeni pozakomórkowej. Wartość ta koresponduje z dystrybucją do płynu pozakomórkowego, która wynosi około 15 l u osoby dorosłej (równoważne 0,21 l/kg).³

Eliminacja i wydalanie

Jon gadobenianowy szybko znika z osocza i jest wydalany głównie przez nerki, a w mniejszym stopniu z żółcią. Klirens nerkowy mieści się w zakresie od 0,082 do 0,104 l/h/kg masy ciała, podczas gdy całkowity klirens osoczowy wynosi od 0,098 do 0,133 l/h/kg masy ciała. Dane te potwierdzają, że substancja eliminowana jest przede wszystkim na drodze przesączania kłębuszkowego.⁴

Eliminacja kwasu gadobenowego przez nerki u osób dorosłych odbywa się z prędkością około 130 ml osocza na minutę (co odpowiada 7,8 l/h i 0,11 l/h/kg).⁵

W ciągu 24 godzin po podaniu, z moczem wydalane jest 78%-94% wstrzykniętej dawki kwasu gadobenowego w postaci niezmienionej. Znacznie mniejsza ilość, bo zaledwie 2%-4% dawki, pojawia się w kale.⁶

Farmakokinetyka a dawka

Stężenie kwasu gadobenowego w osoczu oraz pole pod krzywą (AUC) wykazują statystycznie istotną liniową zależność od podanej dawki, co ma istotne znaczenie w planowaniu dawkowania.⁷

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Populacyjna analiza farmakokinetyki kwasu gadobenowego została przeprowadzona na podstawie wyników uzyskanych u 80 osób (40 dorosłych, zdrowych ochotników i 40 pacjentów pediatrycznych) w wieku od 2 do 47 lat po dożylnym podaniu gadobenianu dimegluminy.⁸

Kinetyka gadolinu u pacjentów do 2. roku życia może być określona modelem dwukompartmentowym ze standardowym współczynnikiem allomerycznym oraz klirensem kreatyniny (dot. wskaźnika przesączania kłębuszkowego) jako współzmienną wpływającą na klirens gadolinu.⁹

U młodszych pacjentów klirens i objętość dystrybucji kwasu gadobenowego zmniejszają się stopniowo, co jest spowodowane mniejszą powierzchnią ciała. Ten efekt jest w znacznej mierze wynikiem normalizacji parametrów farmakokinetycznych względem masy ciała.¹⁰

Dane wskazują, że dawkowanie produktu MultiHance oparte na przeliczaniu na masę ciała u dzieci daje podobną ekspozycję układową (pole pod krzywą, AUC) i maksymalne stężenie (Cmax) jak u dorosłych. Z tego powodu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dla populacji pediatrycznej powyżej 2. roku życia.¹¹

Dystrybucja w OUN i tkankach

Kwas gadobenowy w postaci gadobenianu dimegluminy jest gadolinowym środkiem kontrastowym (GdCA) o budowie liniowej. W przypadku prawidłowej anatomii, kwas gadobenowy nie przenika przez barierę krew-mózg. Jednak w przypadku patologicznego unaczynienia lub przerwania bariery krew-mózg, związek może gromadzić się w zmienionych chorobowo miejscach.¹²

Badania wykazały, że po ekspozycji na GdCA, gadolin odkłada się w organizmie, w tym w mózgu i innych tkankach oraz narządach. W przypadku GdCA o budowie liniowej, jakim jest gadobenian dimegluminy, może to prowadzić do zależnego od dawki wzmocnienia intensywności sygnału w obrazie T1 zależnym, szczególnie widocznego w następujących strukturach mózgu:¹³

• jądro zębate
• gałka blada
• wzgórze

Z danych nieklinicznych wynika, że intensywność sygnału zwiększa się wraz z dawką, ponieważ gadolin może być uwalniany z GdCA o budowie liniowej, do których należy kwas gadobenowy.¹⁴

Charakterystyka fizykochemiczna

Roztwór kwasu gadobenowego zawarty w produkcie MultiHance charakteryzuje się następującymi parametrami fizykochemicznymi:¹⁵