Właściwości farmakokinetyczne
Kolistymetat sodowy

Właściwości farmakokinetyczne kolistymetatu sodowego

Kolistymetat sodowy (Colistimethatum natricum) jest proantybiotykiem, który ulega przekształceniu do aktywnej formy – kolistyny. Dane farmakokinetyczne dotyczące zarówno kolistymetatu sodowego, jak i kolistyny są ograniczone, a dostępne informacje opierają się głównie na badaniach wykorzystujących wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) do oznaczania stężeń w osoczu. Istotne jest, że właściwości farmakokinetyczne mogą znacząco różnić się u pacjentów w stanie krytycznym w porównaniu do osób z mniejszymi zaburzeniami fizjologicznymi oraz zdrowych ochotników.^{1 2}

Wchłanianie kolistymetatu sodowego

Stopień absorpcji kolistymetatu sodowego przez przewód pokarmowy u zdrowej osoby jest nieznaczny. Po podaniu dożylnym, nieczynny prolek (kolistymetat sodowy) ulega przekształceniu w aktywną kolistynę. U pacjentów w stanie krytycznym obserwowano opóźnione osiąganie maksymalnego stężenia kolistyny w osoczu, które występowało nawet do 7 godzin po podaniu kolistymetatu sodowego.^{3 4}

Wchłanianie leku po podaniu metodą nebulizacji charakteryzuje się znaczną zmiennością i jest zależne od wielu czynników, takich jak wielkość cząsteczek w aerozolu, rodzaj wykorzystywanego nebulizatora oraz stan płuc pacjenta. Badania kliniczne przeprowadzone u zdrowych ochotników i pacjentów z różnymi zakażeniami wykazały, że stężenie leku w surowicy może wahać się od nieoznaczalnego (zero) do potencjalnie terapeutycznego – wynoszącego 4 mg/L lub więcej. Z tego powodu podczas stosowania terapii inhalacyjnej należy zawsze uwzględniać możliwość wchłaniania ogólnoustrojowego leku.⁵

Stężenia kolistymetatu sodowego w osoczu po różnych drogach podania

W badaniach farmakokinetycznych zaobserwowano różne profile stężeń kolistymetatu sodowego w zależności od dawki i drogi podania:⁶

• U pacjentów z mukowiscydozą otrzymujących 7,5 mg/kg mc./dobę kolistymetatu sodowego w dawkach podzielonych, w 30-minutowych infuzjach, maksymalne stężenie wynosiło 23 ± 6 mg/L, a stężenie minimalne po 8 godzinach od podania osiągało wartość 4,5 ± 4 mg/L
• U pacjentów z podobnymi schorzeniami otrzymujących 2 mln IU kolistymetatu sodowego co 8 godzin przez 12 dni, maksymalne stężenie wynosiło 12,9 mg/L (zakres 5,7–29,6 mg/L), a stężenie minimalne 2,76 mg/L (zakres 1,0–6,2 mg/L)
• U zdrowych ochotników po podaniu 150 mg (około 2 mln IU) kolistymetatu sodowego we wstrzyknięciu dożylnym obserwowano stężenie maksymalne 18 mg/L po 10 minutach od podania

⁷

Dystrybucja kolistymetatu sodowego w organizmie

Objętość dystrybucji kolistyny u zdrowych osób jest mała i odpowiada w przybliżeniu objętości płynu pozakomórkowego (ang. extracellular fluid, ECF). U pacjentów w stanie krytycznym objętość dystrybucji jest istotnie zwiększona. W jednym z badań objętość dystrybucji u pacjentów z mukowiscydozą określono na 0,09 L/kg. Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane i zmniejsza się przy wyższych stężeniach leku.^{8 9}

Kolistymetat sodowy przenika do różnych tkanek, w tym do wątroby, nerek, tkanki mózgowej, serca i mięśni. Przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) jest minimalne u pacjentów bez zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, jednak znacząco zwiększa się w przypadku występowania zapalenia opon.^{10 11}

Zarówno kolistymetat sodowy, jak i kolistyna charakteryzują się liniową farmakokinetyką w zakresie dawek istotnych klinicznie.^{12 13}

Metabolizm kolistymetatu sodowego

Kolistymetat sodowy jest prolekiem, który w warunkach in vivo ulega przekształceniu do aktywnej formy – kolistyny (zasady). Szacuje się, że u zdrowych osób około 30% podanego kolistymetatu sodowego jest przekształcane do kolistyny. Stopień tej konwersji zależy od klirensu kreatyniny. W przypadku osłabionej czynności nerek, większa część kolistymetatu sodowego jest przekształcana do aktywnej formy. U pacjentów z bardzo słabą czynnością nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) stopień przekształcania może wynosić nawet 60-70%.^{14 15}

Pozostała część kolistymetatu sodowego, która nie ulega przekształceniu do kolistyny, jest prawdopodobnie unieczynniania w tkankach. Dokładny mechanizm tych procesów nie został jednak w pełni wyjaśniony.¹⁶

Eliminacja kolistymetatu sodowego

Kolistymetat sodowy jest wydalany głównie przez nerki poprzez przesączanie kłębuszkowe. U zdrowych osób 60%-70% podanego kolistymetatu sodowego jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24 godzin. Wydalanie rozpoczyna się szybko – około 40% podanej dawki wydala się w ciągu pierwszych 8 godzin, a około 80% po 24 godzinach.^{17 18}

Eliminacja aktywnej kolistyny nie jest w pełni poznana. Kolistyna ulega rozległemu kanalikowemu wchłanianiu zwrotnemu w nerkach i może być usunięta inną drogą niż przez nerki lub podlega metabolizmowi nerkowemu z możliwą kumulacją w nerkach. Klirens kolistyny zmniejsza się w zaburzeniach czynności nerek, prawdopodobnie z powodu zwiększonego przekształcania kolistymetatu sodowego do kolistyny.^{19 20}

Wydalanie kolistymetatu sodowego po podaniu w inhalacji nie było przedmiotem szczegółowych badań. Warto jednak zauważyć, że u pacjentów z mukowiscydozą po podawaniu dawki 1 mln IU w postaci inhalacji dwa razy na dobę przez 3 miesiące nie wykryto kolistymetatu sodowego w moczu.^{21 22}

Okres półtrwania kolistymetatu sodowego

Okres półtrwania kolistyny wynosi:^{23 24}

• U zdrowych osób: około 3 godziny
• U osób z mukowiscydozą: około 4 godziny
• U pacjentów w stanie krytycznym: wydłużony do około 9-18 godzin

Klirens całkowity kolistyny wynosi około 3 L/godzinę u osób zdrowych i pacjentów z mukowiscydozą.^{25 26}

Farmakokinetyka kolistymetatu sodowego w grupach szczególnych

Dzieci i osoby w podeszłym wieku

Kinetyka kolistymetatu sodowego jest podobna u dzieci i dorosłych (w tym u osób w podeszłym wieku) z prawidłową czynnością nerek. Z ograniczonych badań u noworodków wynika, że kinetyka kolistymetatu sodowego jest podobna do kinetyki antybiotyku u dzieci i dorosłych. Jednak z uwagi na możliwość osiągania większych stężeń maksymalnych i dłuższego okresu półtrwania u noworodków, zaleca się regularne kontrolowanie stężenia antybiotyku w surowicy w tej grupie pacjentów.²⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce kolistymetatu sodowego:^{28 29}

• Zwiększony stopień przekształcania kolistymetatu sodowego do kolistyny (do 60-70% u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 mL/min)
• Zmniejszony klirens kolistyny
• Potencjalne ryzyko kumulacji leku

Te zmiany farmakokinetyczne wymagają dostosowania dawkowania kolistymetatu sodowego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, aby zapobiec nadmiernemu gromadzeniu się leku i zwiększonemu ryzyku działań niepożądanych.^{30 31}