Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kofeina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania kofeiny

Kofeina jest substancją czynną występującą w wielu produktach leczniczych, często w połączeniu z innymi substancjami, takimi jak paracetamol, kwas acetylosalicylowy, propyfenazon czy fenylefryna. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania kofeiny na podstawie danych przedklinicznych, co jest istotne dla pełnego zrozumienia profilu bezpieczeństwa tej substancji.¹

Toksyczność ostra kofeiny

Badania toksyczności ostrej kofeiny wykazały, że wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) różnią się w zależności od gatunku zwierząt i drogi podania. U królików LD50 po podaniu podskórnym wynosi >265 mg/kg masy ciała. ^{265 mg/kg s.c.”>2} Natomiast dawka toksyczna kofeiny dla dorosłych ludzi jest większa niż 1 g, a dawka śmiertelna po podaniu doustnym dla dorosłych wynosi 5-20 g.³ Inne źródła podają, że dawka śmiertelna może wynosić 18-50 g.⁴ Istnieją jednak doniesienia o zatruciach śmiertelnych po dawkach 500 mg doustnie lub 3,2 g po podaniu dożylnym.⁵

W badaniach na szczurach doustna wartość LD50 wynosi 192 mg/kg masy ciała.⁶

Mutagenność i karcynogenność

Dane przedkliniczne dotyczące mutagenności kofeiny są niejednoznaczne. Wyniki badań w tym zakresie różnią się w zależności od modelu badawczego. W niektórych badaniach kofeina wykazuje właściwości mutagenne w systemach in vitro, podczas gdy w innych nie zaobserwowano takiego działania.⁷

Badania mikrobiologiczne na modelach wykorzystujących Salmonella typhimurum oraz Eschericha coli nie wykazały mutagennego działania kofeiny. Stwierdzono jednak, że kofeina może być mutagenna dla następujących mikroorganizmów:⁸

• Bakterie: Xanthomonas phaseoli, Klebsiella pneumoniae, Bacillus subtilis
• Glony: Plectonema boryanum
• Grzyby: Physarum polycephalum, Dictyostelium discoideum, Ophiostoma multiannulatum

⁸

Badania na myszach wykazały, że kofeina w wysokiej dawce stymuluje wytwarzanie klastocytów w komórkach szpiku kości. W innym badaniu doustnie podawana kofeina powodowała uszkodzenie DNA u myszy i chomika, ale tylko w dawkach zbliżonych do LD50.⁹

Wiele danych przedklinicznych wskazuje jednak na brak potencjału mutagennego i rakotwórczego kofeiny w dawkach stosowanych klinicznie.¹⁰ Badania na zwierzętach wykazały, że kofeina w dawkach terapeutycznych nie wywiera działania mutagennego ani onkogennego.¹¹

W dwuletnich badaniach na szczurach, którym podawano kofeinę w wodzie do picia w dawkach do 102 mg/kg masy ciała (samcom) i do 170 mg/kg masy ciała (samicom), oraz 18-miesięcznych badaniach na myszach, którym podawano dawki do 55 mg/kg masy ciała, nie stwierdzono działania rakotwórczego.¹²

Kofeina zwiększała częstość wymian siostrzanych chromatyd (SCE) w przeprowadzonych in vivo badaniach metafazy u myszy. Dodatkowo nasila ona genotoksyczność znanych mutagenów i pięciokrotnie zwiększa formację mikrojąder u myszy z niedoborem folianów. Jednakże kofeina nie powodowała in vitro zwiększenia aberracji chromosomalnych w badaniach na komórkach jajników chomika chińskiego (CHO) i ludzkich limfocytach oraz nie wykazywała mutagennego działania w badaniach in vitro mutacji genowych CHO/HGPRT, z wyjątkiem stężeń cytotoksycznych. Ponadto kofeina nie wykazywała klastogenicznego działania w teście mikrojądrowym u myszy.¹³

Toksyczność reprodukcyjna

Dane przedkliniczne wskazują na możliwe działanie teratogenne kofeiny, ale tylko przy zastosowaniu wysokich dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne u ludzi.¹⁴

W badaniach na ciężarnych samicach szczura wykazano, że podawanie kofeiny w dawce 10-100 mg/kg masy ciała w postaci bolusa lub w dawkach podzielonych obniżało u zwierząt konsumpcję wody oraz zmniejszało ich masę ciała. Stwierdzono też obniżenie masy ciała płodu i łożyska oraz zależne od dawki opóźnienie kostnienia szkieletu. Poważne uszkodzenia płodu, głównie ektrodaktylię (wady rozwojowe kończyn), stwierdzono tylko dla pojedynczej dawki wysokiej (100 mg).¹⁵

W innym badaniu na szczurach oceniano teratogenne działanie kofeiny stosowanej w dawce 10-204 mg/kg masy ciała dziennie podczas pierwszych 20 dni ciąży. Dawki 160-204 mg zmniejszały skuteczność implantacji oraz liczbę żywych płodów. Dla wszystkich dawek (z wyjątkiem 10 mg/kg mc) stwierdzono zaburzenia kostnienia szkieletu.¹⁶

Niekorzystny wpływ kofeiny na rozwój układu kostnego stwierdzono też w badaniu przeprowadzonym u ciężarnych samic szczura, w którym podawanie kofeiny w dawce 30 mg/kg mc wiązało się ze spadkiem zawartości wapnia i wzrostem poziomu potasu w tkance kostnej.¹⁷

Badania na zwierzętach różnych gatunków (szczur, mysz, królik) wykazały, że bardzo wysokie dawki kofeiny prowadziły do wzrostu występowania wad wrodzonych.¹⁸ U szczurów długotrwałe poddawanie działaniu kofeiny w dużych dawkach powodowało zmiany w zachowaniu u noworodków, najprawdopodobniej w wyniku zwiększenia ekspresji receptora adenozyny, które utrzymywało się do wieku dorosłego.¹⁹

Udokumentowano również, że kofeina podawana ciężarnym zwierzętom laboratoryjnym w dawkach odpowiadających 12-24 filiżankom kawy lub w jednorazowych dawkach 50-100 mg/kg mc. wywoływała deformacje szkieletu lub opóźnienie jego rozwoju.²⁰

Kofeina przechodzi przez łożysko i u płodu osiąga te samo stężenie co u matki.²¹ Odnotowano przypadki spontanicznych poronień u kobiet, które przekroczyły dawkę 600 mg/dzień.²²

Mimo obserwowanego działania teratogennego w badaniach na zwierzętach, w badaniach u ludzi nie wykazano związku pomiędzy występowaniem wad wrodzonych a spożyciem kofeiny przez kobiety w ciąży.²³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania niekliniczne nie ujawniły istotnego ryzyka dla człowieka na podstawie badań toksyczności kofeiny po podaniu wielokrotnym.²⁴ U gryzoni po podaniu dużych dawek kofeiny obserwowano drgawki.²⁵

Badania łączonych terapii z kofeiną

Zbadano skojarzenie ibuprofenu i kofeiny (120 mg + 30 mg oraz 180 mg + 45 mg/kg mc.) w porównaniu z pojedynczymi składnikami w trwającym 7 dni badaniu toksyczności po doustnym podaniu wielokrotnym. Ekspozycja na ibuprofen i kofeinę u zwierząt wyraźnie przekraczała ekspozycję u ludzi w zalecanej dawce terapeutycznej. W badaniu porównawczym z ibuprofenem stosowanym w postaci pojedynczej substancji czynnej nie stwierdzono nieoczekiwanych zmian toksycznych lub istotnego zwiększenia działania toksycznego w przewodzie pokarmowym po stosowaniu skojarzenia ibuprofenu i kofeiny.²⁶

W farmakologicznym badaniu bezpieczeństwa u psów, gdzie pojedyncze dawki skojarzenia ibuprofen + kofeina (50 mg + 12,5 mg/kg mc.) porównano z samym ibuprofenem (50 mg/kg mc.) i samą kofeiną (12,5 mg/kg mc.) oraz z nośnikiem, skojarzenie ibuprofenu z kofeiną nie budziło żadnych obaw dotyczących bezpieczeństwa przy ogólnoustrojowej ekspozycji ibuprofenu i kofeiny wyraźnie przekraczającej ekspozycję u ludzi w zalecanej dawce terapeutycznej. Nie stwierdzono interakcji farmakodynamicznych między kofeiną a ibuprofenem.²⁷

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Dane niekliniczne wskazują na pewien potencjał mutagenny kofeiny, ale stwierdza się go jedynie dla dawek wysokich i prawdopodobnie nie ma on znaczenia klinicznego.²⁸

Badania niekliniczne wskazują również na teratogenny potencjał kofeiny, ale tylko w wysokich dawkach.²⁹ Możliwe działania teratogenne i wpływ na reprodukcję obserwowane u zwierząt nie mają znaczenia dla wskazania do stosowania kofeiny u niemowląt urodzonych przedwcześnie.³⁰

Wnioski z danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania kofeiny wskazują na jej względne bezpieczeństwo w dawkach terapeutycznych. Toksyczność ostra obserwowana jest przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie. Chociaż wyniki badań mutagenności i teratogenności są niejednoznaczne, większość danych wskazuje, że kofeina nie wykazuje istotnego potencjału mutagennego ani karcynogennego przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych.³¹

Działanie teratogenne obserwowane w badaniach na zwierzętach występowało wyłącznie przy wysokich dawkach kofeiny, znacznie przekraczających dawki stosowane u ludzi, i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.³² Co istotne, badania u ludzi nie wykazały związku między spożyciem kofeiny przez kobiety w ciąży a występowaniem wad wrodzonych u noworodków.³³

Badania łączonych terapii z kofeiną nie wykazały nieoczekiwanych interakcji toksycznych, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania preparatów złożonych zawierających kofeinę w dawkach terapeutycznych.³⁴