Właściwości farmakokinetyczne
Glukozamina

Charakterystyka farmakokinetyki glukozaminy

Glukozamina jest stosunkowo małą cząsteczką o masie cząsteczkowej wynoszącej 179, dobrze rozpuszczalną w wodzie i hydrofilowych rozpuszczalnikach organicznych. Występuje w produktach leczniczych najczęściej w postaci siarczanu glukozaminy lub chlorowodorku glukozaminy. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tej substancji z uwzględnieniem różnych dróg podania.¹²

Wchłanianie glukozaminy

Profil wchłaniania glukozaminy zależy od drogi podania. Przy podaniu doustnym zarówno chlorowodorek, jak i siarczan glukozaminy uznawane są za proleki, które ulegają całkowitemu rozpuszczeniu w żołądku i przekształceniu w wolną zasadę glukozaminy. W tej postaci substancja jest łatwo wchłaniana w jelicie cienkim. Badania wskazują, że ok. 90% podanej doustnie dawki glukozaminy zostaje wchłonięte w przewodzie pokarmowym.³

Po podaniu doustnym glukozaminy znakowanej izotopem 14C zaobserwowano, że substancja wchłania się szybko i prawie całkowicie. Jednak całkowita biodostępność u ludzi po podaniu doustnym wynosi około 25%, co jest związane z intensywnym metabolizmem w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Ponad 70% podanej dawki ulega metabolizmowi podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. Maksymalne stężenie glukozaminy (Cmax) po podaniu doustnym 1500 mg wynosi około 7,2 µM.⁴⁵

Przy podaniu domięśniowym glukozaminy uzyskuje się znacznie wyższą biodostępność. Bezwzględna biodostępność u ludzi po podaniu domięśniowym wynosi około 93% w porównaniu z podaniem dożylnym. Szczytowa wartość stężenia związku radioaktywnego po domięśniowym podaniu 400 mg glukozaminy znakowanej izotopem 14C wynosiła średnio 135±33 µM, co jest wartością znacząco wyższą niż po podaniu doustnym dawki 1500 mg. Wyższa biodostępność przy podaniu domięśniowym wynika z pominięcia efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, co umożliwia rzadsze dawkowanie (3 razy w tygodniu) w porównaniu z codziennym podawaniem doustnym.⁶

Dystrybucja w organizmie

Po dostaniu się do krwioobiegu glukozamina ulega szybkiej dystrybucji do wielu tkanek organizmu. Objętość dystrybucji wynosi około 5 litrów przy podaniu dożylnym, natomiast po podaniu domięśniowym określona metodą radiometryczną wynosi średnio 9,1 l. Ta wartość, wyższa niż objętość osocza, wskazuje na dystrybucję glukozaminy także w kompartmentach pozanaczyniowych.⁷⁸⁹

Badania na zwierzętach wykazały, że niektóre tkanki wykazują aktywny wychwyt glukozaminy – wśród nich są wątroba, nerki oraz chrząstka stawowa. W chrząstce stawowej radioaktywność utrzymuje się przez dłuższy czas. U szczurów, oprócz tkanek stawowych, glukozamina wykazuje powinowactwo również do ściany jelita cienkiego, wątroby, mózgu oraz nerek.¹⁰¹¹

Istotną cechą dystrybucji glukozaminy jest jej obecność w płynie maziówkowym. Badania wykazały, że stosunek stężenia w osoczu do stężenia w płynie maziówkowym wynosi prawie 1:1, co dotyczy różnych dróg podania.¹²

Ważną informacją z punktu widzenia potencjalnych interakcji jest fakt, że glukozamina nie wiąże się z białkami osocza. W związku z tym prawdopodobieństwo interakcji polegających na wypieraniu z miejsc wiązania jednocześnie stosowanych leków silnie wiążących się z białkami osocza jest bardzo małe.¹³

Metabolizm glukozaminy

Glukozamina jest substancją endogenną wykorzystywaną w metabolizmie chrząstki lub rozkładaną w cyklu Krebsa. Jako aminocukier nie jest substratem układu cytochromu P450 (CYP 450), co zmniejsza prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych z innymi lekami. Badania wykazały, że glukozamina nie działa zarówno jako inhibitor, jak i induktor badanych ludzkich izoform CYP450, nawet przy stężeniach 300-krotnie przekraczających maksymalne wartości obserwowane u ludzi po podaniu terapeutycznych dawek.¹⁴

Dokładny profil ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie) siarczanu glukozaminy u ludzi nie został całkowicie określony, jednak wiadomo, że glukozamina podana doustnie w większości (ponad 70%) jest metabolizowana w tkankach i wydalana przez oddychanie w postaci CO2.¹⁵¹⁶

Eliminacja glukozaminy

Czas półtrwania glukozaminy zależy od drogi podania i badanej populacji. Po podaniu dożylnym okres półtrwania wynosi około 2 godzin. Z kolei biologiczny okres półtrwania określony w badaniach na zwierzętach wynosi około 70 godzin.¹⁷¹⁸

Po podaniu domięśniowym glukozaminy znakowanej izotopem 14C szacunkowy półokres eliminacji wynosi 42 godziny, co uzasadnia możliwość podawania leku 3 razy w tygodniu, a nie codziennie.¹⁹

Glukozamina jest wydalana głównie przez nerki. Badania wykazały, że około 30-40% podanej radioaktywnej dawki glukozaminy wydalane jest w moczu w ciągu 6 dni od podania. W innym badaniu stwierdzono, że około 38% dawki podanej dożylnie jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Pozostała część jest metabolizowana w tkankach i wydalana przez oddychanie w postaci CO2 (około 50% podanej radioaktywności) lub z kałem (około 2%).²⁰²¹²²

Szczególne grupy pacjentów

Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetyki glukozaminy u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Badania takie uznano za nieistotne ze względu na niewielki udział tych narządów w procesie eliminacji glukozaminy. W przypadku niewydolności nerek, mimo że część glukozaminy jest wydalana przez nerki, ich udział w całkowitej eliminacji nie jest dominujący. Z kolei w przypadku niewydolności wątroby, biorąc pod uwagę metaboliczne przemiany glukozaminy jako substancji endogennej wstępującej na szlak heksozaminy w procesie biosyntezy glikozaminoglikanów i proteoglikanów oraz jej rozkład w cyklu Krebsa z pominięciem metabolizmu przy udziale układu CYP450, udział wątroby w procesie eliminacji leku z organizmu jest praktycznie zerowy.²³

Dlatego, ze względu na opisane powyżej właściwości farmakokinetyczne oraz korzystny profil bezpieczeństwa i tolerancji glukozaminy, nie uważa się za konieczną modyfikację dawki u osób z niewydolnością nerek lub wątroby.²⁴

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka glukozaminy wykazuje model kinetyki pierwszego rzędu dla pojedynczych dawek do 3000 mg. Powtarzane dzienne podawanie glukozaminy znakowanej izotopem 14C wskazuje, że lek osiąga stabilny poziom we krwi trzeciego dnia podawania i nie ulega kumulacji po tym czasie. U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego wielokrotne dawki 800 mg nie wpływają na kinetykę substancji.²⁵

Badania farmakokinetyczne na modelach zwierzęcych

Właściwości farmakokinetyczne glukozaminy były badane na szczurach i psach po podaniu substancji znakowanej izotopem 14C. Wyniki tych badań wskazują na szybką dystrybucję glukozaminy do wielu tkanek organizmu po podaniu dożylnym, z aktywnym wychwytem przez wątrobę, nerki i chrząstkę stawową.²⁶

Po podaniu doustnym radioaktywnej glukozaminy u zwierząt obserwowano szybkie i prawie całkowite wchłanianie, a właściwości farmakokinetyczne i metabolizm były podobne jak po podaniu dożylnym.²⁷

U szczurów, wolna glukozamina znakowana 14C szybko znika z osocza, a jednocześnie radioaktywność pojawia się w globulinach osocza, w wątrobie i nerkach oraz w tkankach stawowych, gdzie stężenia są większe niż we krwi.²⁸

Badania farmakokinetyczne u ludzi

Farmakokinetykę glukozaminy badano u ludzi po podaniu dożylnym, domięśniowym oraz doustnym. Badania te potwierdziły wzorzec farmakokinetyczny określony w badaniach na zwierzętach. Po podaniu doustnym zazwyczaj nie wykrywa się wolnej glukozaminy w osoczu. Wbudowanie radioaktywności w białka osocza po podaniu doustnym przebiega zgodnie z wzorcami farmakokinetycznymi podobnymi do tych po podaniu pozajelitowym, ale stężenie w osoczu jest niższe, co przypisuje się efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę.²⁹³⁰

W niektórych badaniach stosowano również chromatografię jonową do oznaczania stężenia glukozaminy w surowicy i moczu po podaniu produktu nieznakowanego. Metoda ta okazała się jednak niewystarczająco czuła do ilościowej oceny stężenia substancji, chociaż uzyskane wyniki były spójne z wynikami badań z użyciem substancji znakowanej izotopami.³¹