Właściwości farmakodynamiczne
Fluocynolon acetonid

Właściwości farmakodynamiczne fluocynolonu acetonidu

Fluocynolonu acetonid jest syntetycznym glikokortykosteroidem o silnym działaniu, przeznaczonym do stosowania miejscowego. W zależności od postaci farmaceutycznej i drogi podania wykazuje szerokie spektrum działania terapeutycznego, głównie przeciwzapalne, przeciwświądowe, przeciwalergiczne oraz obkurczające naczynia krwionośne.¹²

Mechanizm działania

Kortykosteroidy, w tym fluocynolonu acetonid, wywierają swoje działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie reakcji zapalnych na różnorodne czynniki pobudzające. Mechanizm ten obejmuje hamowanie obrzęku, odkładania fibryny, rozszerzenia naczyń włosowatych, migracji leukocytów, proliferacji naczyń włosowatych, proliferacji fibroblastów, odkładania kolagenu i tworzenia blizn związanych z procesem zapalnym.³

Uważa się, że kortykosteroidy działają poprzez indukcję białek hamujących fosfolipazę A, wspólnie nazywanych lipokortynami. Te białka kontrolują biosyntezę silnych mediatorów zapalenia, takich jak prostaglandyny i leukotrieny, przez hamowanie uwalniania ich wspólnego prekursora – kwasu arachidonowego. Kwas arachidonowy jest uwalniany z fosfolipidów błonowych komórkowych przez fosfolipazę A2.⁴

Fluocynolonu acetonid zmniejsza również stężenie naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF), białka zwiększającego przepuszczalność naczyń i wywołującego obrzęk, co jest istotne w mechanizmie leczenia obrzęku plamki żółtej.⁵

Właściwości farmakodynamiczne preparatów dermatologicznych

W przypadku preparatów do stosowania miejscowego na skórę, fluocynolonu acetonid w stężeniu 0,025% (0,25 mg/g) wykazuje silne działanie przeciwzapalne, przeciwświądowe i obkurczające naczynia krwionośne. Jest to związane z jego przynależnością do grupy farmakoterapeutycznej kortykosteroidów o silnym działaniu do stosowania miejscowego (kod ATC: D 07 AC 04).⁶

Maści zawierające fluocynolonu acetonid wykazują właściwości lipofilne, co ułatwia przenikanie substancji przez barierę skórną. Już po zastosowaniu 2 g maści fluocynolonu acetonid może przenikać do krwiobiegu w stopniu wystarczającym, aby zmniejszać wydzielanie przez przysadkę hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) na skutek hamowania osi nadnerczowo-przysadkowej.⁷

W przypadku preparatu Flucinar N, będącego połączeniem fluocynolonu acetonidu (0,25 mg/g) z neomycyny siarczanem (5 mg/g), występuje synergistyczne działanie przeciwzapalne i przeciwbakteryjne. Preparat ten łączy zalety silnego glikokortykosteroidu z antybiotykiem aminoglikozydowym, skutecznie działającym na tlenowe bakterie Gram-ujemne i niektóre bakterie Gram-dodatnie.⁸

Właściwości farmakodynamiczne w zastosowaniach okulistycznych

Fluocynolonu acetonid znalazł również zastosowanie w okulistyce, gdzie podawany jest w formie implantu do ciałka szklistego (Iluvien, 190 µg). W tej postaci jest stosowany w leczeniu cukrzycowego obrzęku plamki (DMO) oraz niezakaźnego zapalenia obejmującego tylny odcinek błony naczyniowej oka.⁹

Cukrzycowy obrzęk plamki

Skuteczność implantu Iluvien w leczeniu cukrzycowego obrzęku plamki została potwierdzona w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach (badania FAME), które wykazały istotną poprawę ostrości wzroku u pacjentów z przewlekłym DMO. Po 24 miesiącach obserwacji osiągnięto pierwotny punkt końcowy skuteczności, którym była liczba osób z poprawą widzenia o 15 lub więcej liter.¹⁰

Analiza wyników w zależności od czasu trwania choroby wykazała, że pacjenci z dłuższym czasem trwania DMO (≥ 3 lata) uzyskiwali większe korzyści z leczenia implantem Iluvien w porównaniu do osób z krótszym czasem trwania choroby. Potwierdza to zasadność stosowania tego preparatu w przypadkach przewlekłego DMO.¹¹

Bezpieczeństwo długoterminowego stosowania implantu potwierdzono w sześcioletnim badaniu rejestrowym (IRISS) obejmującym 556 pacjentów (695 oczu), które nie wykazało żadnych dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa oprócz tych określonych w pierwotnych badaniach klinicznych.¹²

Niezakaźne zapalenie błony naczyniowej oka

Skuteczność fluocynolonu acetonidu w leczeniu niezakaźnego zapalenia tylnego odcinka błony naczyniowej oka została potwierdzona w dwóch randomizowanych badaniach III fazy, które oceniały bezpieczeństwo i skuteczność dawki 0,2 µg/dzień w porównaniu z wstrzyknięciem placebo w okresie 36 miesięcy. Badania te objęły łącznie 282 pacjentów z nawracającą i nieustępującą postacią choroby.¹³

Główny punkt końcowy skuteczności był określony jako odsetek uczestników, u których nie wystąpił nawrót zapalenia błony naczyniowej oka w okresie od randomizacji do 6 miesiąca obserwacji. Nawrót choroby definiowano jako ≥ 2-stopniowy wzrost liczby komórek w polu widzenia, zwiększenie zamglenia ciałka szklistego o ≥ 2 stopnie lub utratę najlepszej skorygowanej ostrości wzroku o ≥ 15 liter w porównaniu z punktem początkowym lub którymkolwiek punktem czasowym przed miesiącem 6.¹⁴

Dane zbiorcze z badań wykazały, że odsetek pacjentów, u których nie wystąpił nawrót zapalenia błony naczyniowej w ciągu 6 miesięcy, był znacząco wyższy w grupie leczonej fluocynolonem acetonidu (73,4%) w porównaniu do grupy placebo (26,6%), z ilorazem szans wynoszącym 7,62 (95% CI: 4,35; 13,34).<sup data-drug="Iluvien" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Brak nawrotu choroby w ciągu 6 miesięcy, n (%): 138 (73,4) 25 (26,6) Różnica w porównaniu z grupą terapii rzekomej Iloraz szans: 7,62 95% CI: (4,35; 13,34) Wartość p: 15

Efekt terapeutyczny utrzymywał się również w dłuższej obserwacji (36 miesięcy), z mniejszym odsetkiem nawrotów w grupie leczonej fluocynolonem acetonidu (65,5%) w porównaniu do grupy placebo (97,6%).<sup data-drug="Iluvien" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Nawrót choroby w ciągu 36 miesięcy, n (%): 57 (65,5%) 41 (97,6%) Brak nawrotu choroby w ciągu 36 miesięcy, n (%): 30 (34,5%) 1 (2,4%) Różnica w porównaniu z grupą terapii rzekomej Iloraz szans: 21,58 95% CI: (2,83; 164,70) Wartość p: 16

¹⁷

Pacjenci leczeni implantem Iluvien rzadziej wymagali dodatkowego leczenia wspomagającego w postaci kortykosteroidów podawanych dogałkowo/okołogałkowo (19,5% vs 69,0%, p<0,001) oraz kortykosteroidów stosowanych miejscowo (27,6% vs 57,1%, p=0,001) w porównaniu do grupy placebo.<sup data-drug="Iluvien" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Znacznie mniejsza liczba pacjentów leczonych produktem ILUVIEN w porównaniu do terapii rzekomej wymagała leczenia wspomagającego kortykosteroidami podawanymi dogałkowo/okołogałkowo (19,5% i 69,0% odpowiednio, p18

Aspekty bezpieczeństwa wynikające z właściwości farmakodynamicznych

Ze względu na silne działanie farmakologiczne fluocynolonu acetonidu, nawet przy podaniu miejscowym może on przenikać do krwiobiegu systemowego. Podanie 2 g maści zawierającej fluocynolonu acetonid może prowadzić do hamowania osi podwzgórze-przysadka-nadnercza i zmniejszenia wydzielania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH).¹⁹²⁰

W przypadku preparatu Flucinar N należy również uwzględnić potencjalne działania niepożądane związane z neomycyną, która jest antybiotykiem aminoglikozydowym o znanym działaniu toksycznym, co ogranicza jej stosowanie głównie do podań miejscowych.²¹

W przypadku implantów do ciałka szklistego, długotrwałe badania bezpieczeństwa potwierdziły, że profil bezpieczeństwa jest zgodny z tym obserwowanym w badaniach klinicznych, bez dodatkowych nieprzewidzianych ryzyk.²²