Właściwości farmakodynamiczne
Fibrynogen

Fibrynogen – wprowadzenie

Fibrynogen ludzki (czynnik krzepnięcia I) jest kluczowym białkiem osoczowym zaangażowanym w proces hemostazy. Jako białko krzepnięcia odgrywa fundamentalną rolę w tworzeniu skrzepu fibrynowego w końcowej fazie fizjologicznego procesu krzepnięcia krwi. Fibrynogen występuje naturalnie w ludzkim osoczu w stężeniu wynoszącym 96-125 mg/ml, stanowiąc substrat dla tworzenia stabilnej sieci fibrynowej.^{1 2}

Mechanizm działania fibrynogenu

Fibrynogen ulega przekształceniu w fibrynę w wyniku proteolitycznego rozkładu przez trombinę, co inicjuje ostatnią fazę fizjologicznego procesu krzepnięcia krwi. Ten proces obejmuje rozkład fibrynogenu do monomerów fibryny i fibrynopeptydów. Monomery fibryny następnie ulegają spontanicznej agregacji, tworząc wstępną, niestabilną sieć fibrynową.³

Stabilizacja skrzepu fibrynowego zachodzi dzięki czynnikowi XIIIa, który powstaje z czynnika XIII przy współudziale trombiny i wymaga obecności jonów wapnia. Czynnik XIIIa tworzy wiązania krzyżowe (cross-linking) pomiędzy cząsteczkami fibryny, co znacząco zwiększa wytrzymałość mechaniczną i odporność skrzepu na działanie plazminogenu.^{4 5}

Procesy fibrynolityczne i ich regulacja

W procesie gojenia rany plazmina indukuje zwiększoną aktywność fibrynolityczną, co prowadzi do stopniowego rozpadu fibryny do produktów degradacji fibryny. Ten proteolityczny rozkład jest naturalnym mechanizmem ograniczającym nadmierne rozprzestrzenianie się skrzepu i umożliwiającym prawidłową regenerację tkanek.^{6 7}

W preparatach stosowanych jako kleje tkankowe (np. Tisseel, Artiss) często dodawana jest aprotynina – substancja antyfibrynolityczna, która zapobiega przedwczesnej degradacji skrzepu fibrynowego. Dzięki temu zapewniona jest odpowiednia stabilność powstałego skrzepu przez czas niezbędny do prawidłowego gojenia.^{8 9}

Zastosowanie kliniczne fibrynogenu

Terapia substytucyjna w niedoborach fibrynogenu

Podanie fibrynogenu ludzkiego w formie koncentratu (np. Fibryga) zapewnia wzrost stężenia tego białka w osoczu i może skutecznie ograniczać upośledzenie krzepnięcia u pacjentów z różnymi typami niedoboru fibrynogenu, zarówno wrodzonym jak i nabytym.¹⁰

Skuteczność kliniczna fibrynogenu w terapii substytucyjnej została potwierdzona w badaniach oceniających maksymalną twardość skrzepu (MCF, Maximum Clot Firmness) mierzoną metodą tromboelastometrii (ROTEM). Po podaniu fibrynogenu (Fibryga) u pacjentów z wrodzonym niedoborem fibrynogenu (afibrynogenemia) obserwowano znamienne zwiększenie wartości MCF w porównaniu do wartości wyjściowych, co potwierdza efektywność hemostatyczną tego produktu.¹¹

* p < 0,0001 (95% przedział ufności: 8,37; 10,99)<sup data-drug="Fibryga" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 1: Maksymalna twardość skrzepu MCF [mm] (populacja ITT), n=22. Punkt czasowy, Średnia ± SD, Mediana (zakres). Przed infuzją: 0 ± 0, 0 (0–0). 1 godz. po infuzji: 9,7 ± 3,0, 10,0 (4,0–16,0). Średnia zmiana (analiza główna)*: 9,7 ± 3,0, 10,0 (4,0–16,0). MCF = maksymalna twardość skrzepu; ITT = (populacja) zgodna z zamiarem leczenia. *p 12

Leczenie epizodów krwawienia we wrodzonym niedoborze fibrynogenu

W badaniach klinicznych wykazano wysoką skuteczność hemostatyczną fibrynogenu (Fibryga) w leczeniu epizodów krwawienia u pacjentów z wrodzonym niedoborem fibrynogenu. W prospektywnym wieloośrodkowym badaniu fazy III metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej (FORMA-02) obejmującym 25 pacjentów z wrodzonym niedoborem fibrynogenu (afibrynogenemia lub hipofibrynogenemia) leczono 89 epizodów krwawienia z ogólną skutecznością hemostatyczną (ocenioną jako dobra lub doskonała) potwierdzoną w 98,9% przypadków.¹³

Mediana dawki fibrynogenu podawanej w ramach jednej infuzji w celu leczenia epizodów krwawienia wynosiła 57,5 mg/kg, a mediana dawki całkowitej 59,4 mg/kg. Obserwowano znamienną zmianę wartości MCF i stężenia fibrynogenu w osoczu w porównaniu do wartości wyjściowych.¹⁴

Profilaktyka okołooperacyjna

Fibrynogen wykazuje wysoką skuteczność w profilaktyce krwawień podczas zabiegów chirurgicznych. W badaniu FORMA-02 mediana dawki całkowitej fibrynogenu (Fibryga) podawanej na jeden zabieg chirurgiczny wynosiła 85,8 mg/kg, a skuteczność hemostatyczna została potwierdzona jako dobra lub doskonała w 100% przeprowadzonych zabiegów.¹⁵

W prospektywnym, randomizowanym badaniu FORMA-05 z grupą kontrolną oceniano skuteczność hemostatyczną fibrynogenu w porównaniu z krioprecypitatem u pacjentów z nabytym niedoborem fibrynogenu podczas zabiegu cytoredukcyjnego z powodu rozległego, złośliwego śluzaka rzekomego otrzewnej. Suplementacja fibrynogenu była prowadzona prewencyjnie (po 60–90 minutach zabiegu chirurgicznego, przy obserwowanej nadmiernej utracie krwi) i wykazała 100% skuteczność hemostatyczną w obydwu grupach.¹⁶

Dodatkowym istotnym aspektem stosowania koncentratu fibrynogenu w profilaktyce krwawień podczas zabiegów chirurgicznych jest potencjalne zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia koncentratów krwinek czerwonych, co pokazano w badaniu FORMA-05:¹⁷

¹⁸

Zastosowanie w klejach tkankowych

Fibrynogen stanowi kluczowy składnik klejów tkankowych (np. Tisseel, Artiss), które znajdują zastosowanie w różnych procedurach chirurgicznych. Dzięki naturalnym właściwościom hemostatycznym i adhezyjnym, kleje fibrynowe umożliwiają:¹⁹

• Zatrzymanie krwawienia (hemostaza pierwotna i wtórna)
• Wspomaganie gojenia ran
• Uszczelnianie zespoleń chirurgicznych
• Mocowanie wszczepów i przeszczepów

²⁰

Klej tkankowy Artiss, zawierający fibrynogen, wykorzystywany jest m.in. do umocowania przeszczepów skóry w miejscu oparzenia lub rany powstałej na skutek innego urazu. Może zastępować szwy lub klamry chirurgiczne, a także być stosowany jako ich uzupełnienie przy łączeniu i sklejaniu płatów skóry w przypadkach, gdy zastosowanie szwów/klamr może nie dać zadowalającego wyniku.²¹

W badaniu klinicznym wykazano skuteczność kleju tkankowego Artiss w utrwalaniu przeszczepów skóry niepełnej grubości u pacjentów z oparzeniami, gdzie w porównaniu do klamr chirurgicznych obserwowano:²²

• Porównywalną skuteczność w całkowitym zamknięciu rany w dniu 28 (43,3% vs 37%)
• Znacząco niższą częstość i mniejszy rozmiar krwiaków/nagromadzenia płynu surowiczego w dniu 1
• Wyższy poziom zadowolenia pacjenta
• Mniejszy niepokój związany z bólem
• Lepszą ocenę jakości przylegania przeszczepu, umocowania przeszczepu, ogólnej jakości i szybkości gojenia w ocenie badacza

<sup data-drug="Artiss" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przy ocenie drugorzędowych punktów końcowych badania, po zastosowaniu ARTISS obserwowano znacząco niższą częstość i mniejszy rozmiar krwiaków/nagromadzenia płynu surowiczego w dniu 1 (p<0.0001 dla częstości jak i dla rozmiaru). Częstość i obszar wszczepienia w dniu 5 i zamknięcie rany w dniu 14, a także zamknięcie rany w dniu 28 nie różniły się. ARTISS wykazywał wyższość w porównaniu do klamr chirurgicznych pod względem zadowolenia pacjenta (p<0,0001), pacjenci odczuwali znacząco mniejszy niepokój związany z bólem po zastosowaniu ARTISS niż przy zastosowaniu klamr chirurgicznych (p<0,0001). Ponadto, ARTISS był znacząco lepszy niż klamry chirurgiczne w ocenie badacza dotyczącej jakości przylegania przeszczepu, preferowanego sposobu mocowania i zadowolenia z umocowania przeszczepu, ogólnej jakości gojenia i ogólnej szybkości gojenia (p23

Tisseel wykazał kliniczną skuteczność w:

• Hemostazie i wspomaganiu szwów chirurgicznych w zabiegach naczyniowych, częściowej resekcji wątroby oraz operacjach kardiochirurgicznych
• Uszczelnianiu zespoleń okrężnicy u pacjentów z urazem
• Umocowaniu wszczepionej podskórnie lekkiej siatki w zabiegach zapobiegających przepuklinom w ranie operacyjnej

^{24 25}

Zastosowanie fibrynogenu w populacji pediatrycznej

Fibrynogen wykazuje skuteczność i bezpieczeństwo również w populacji pediatrycznej. W badaniach klinicznych FORMA-02 i FORMA-04 oceniano efekty terapeutyczne fibrynogenu (Fibryga) u 20 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 do <18 lat z wrodzonym niedoborem fibrynogenu.<sup data-drug="Fibryga" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przypadku wrodzonego niedoboru fibrynogenu produkt leczniczy Fibryga podawany był w ramach dwóch badań klinicznych (FORMA-02 i FORMA-04) 20 pacjentom w wieku od 1 do <18 lat, w tym 6 nastolatkom w wieku od 12 do <18 lat, 8 dzieci w wieku od 6 do <12 lat i 6 dzieci w wieku od 1 do 26

W badaniu FORMA-04 oceniano skuteczność fibrynogenu u 14 dzieci w wieku od 1 do 10 lat z wrodzonym niedoborem fibrynogenu. Mediana dawki fibrynogenu podawanej w ramach jednej infuzji w celu leczenia epizodów krwawienia wynosiła 70,2 mg/kg, a mediana dawki całkowitej 73,9 mg/kg. Mediana dawki całkowitej podawanej na jeden zabieg chirurgiczny wynosiła 108 mg/kg.<sup data-drug="Fibryga" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeprowadzono kolejne prospektywne wieloośrodkowe badanie fazy III metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej (FORMA-04) obejmujące 14 dzieci z wrodzonym niedoborem fibrynogenu (afibrynogenemia lub hipofibrynogenemia) w wieku od 1 do 10 lat (6 dzieci w wieku <6 lat i 8 dzieci w wieku od 6 do 27

Skuteczność hemostatyczna fibrynogenu w populacji pediatrycznej została potwierdzona przez niezależną komisję orzekającą w przypadku:<sup data-drug="Fibryga" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność hemostatyczna została potwierdzona przez niezależną komisję orzekającą w przypadku wszystkich leczonych epizodów krwawienia (10 epizodów krwawienia u nastolatków, 5 u dzieci w wieku od 6 do <12 lat oraz 5 u dzieci w wieku od 1 do <6 lat), a profilaktyka również została oceniona jako skuteczna w przypadku 4 zabiegów chirurgicznych przeprowadzonych u tych pacjentów (1 u nastolatków i 3 u dzieci w wieku od 1 do 28

• Wszystkich leczonych epizodów krwawienia (10 epizodów u nastolatków, 5 u dzieci w wieku od 6 do <12 lat oraz 5 u dzieci w wieku od 1 do <6 lat)
• 4 zabiegów chirurgicznych przeprowadzonych u pacjentów pediatrycznych (1 u nastolatków i 3 u dzieci w wieku od 1 do <6 lat)

Ponadto, w badaniu skuteczności kleju tkankowego Artiss w przypadku mocowania przeszczepów skóry u pacjentów z oparzeniami, oceniono 37 pacjentów pediatrycznych w wieku 1,1 do 18 lat, w tym 18 pacjentów w wieku 6 lat lub młodszych. Dawkowanie stosowane w badaniach klinicznych było jednakowe dla pacjentów pediatrycznych i dorosłych, a efekty terapeutyczne porównywalne.²⁹