Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fenoterol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fenoterolu

Fenoterol, jako substancja o właściwościach beta-adrenergicznych, był przedmiotem licznych badań przedklinicznych mających na celu ocenę jego bezpieczeństwa stosowania. Dane te są istotne dla pełnego zrozumienia profilu bezpieczeństwa tej substancji, stosowanej zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami, takimi jak bromek ipratropiowy.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej fenoterolu bromowodorku wykazały stosunkowo niski poziom toksyczności po podaniu jednorazowym. Wartości LD50 po podaniu doustnym u różnych gatunków zwierząt wahały się w szerokim zakresie: od 1600 do 7400 mg/kg masy ciała u myszy, szczurów i królików, oraz od 150 do 433 mg/kg masy ciała u psów. W przypadku podania dożylnego, wartości LD50 były znacznie niższe i mieściły się w zakresie 30-81 mg/kg masy ciała u myszy, szczurów, królików i psów.²

Szczególnie istotne z punktu widzenia stosowania klinicznego są dane dotyczące toksyczności po podaniu wziewnym. Badania u szczurów, psów i małp wykazały bardzo niską toksyczność fenoterolu podawanego tą drogą. Przy dawkach wziewnych wynoszących od 0,58 do 670 mg/kg masy ciała nie zaobserwowano śmiertelności u badanych zwierząt, co świadczy o dobrym profilu bezpieczeństwa fenoterolu przy podaniu inhalacyjnym.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności fenoterolu po podaniu wielokrotnym przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, z wykorzystaniem różnych dróg podania (doustnej, podskórnej, dożylnej, dootrzewnowej, wziewnej). Badania te trwały do 78 tygodni, co pozwoliło na szczegółową ocenę długoterminowych efektów stosowania leku.⁴

W badaniach tych zaobserwowano zmiany typowe dla leków z grupy beta-sympatykomimetyków, takie jak:⁵

• Zmniejszenie zawartości glikogenu w wątrobie
• Hipokaliemia
• Tachykardia

⁶

Istotnym znaleziskiem w badaniach toksyczności przewlekłej było występowanie przerostu mięśnia sercowego i/lub jego uszkodzenia u szczurów, myszy i królików przy stosowaniu dawek przekraczających 1 mg/kg masy ciała/dobę, niezależnie od drogi podania. Psy, które są zwierzętami najbardziej wrażliwymi na działanie leków beta-adrenergicznych, wykazywały uszkodzenie mięśnia sercowego przy wziewnym podawaniu dawek powyżej 0,019 mg/kg masy ciała/dobę. Natomiast wziewne podanie fenoterolu małpom nie wykazało bezpośredniego działania toksycznego.⁷

W przypadku badań nad skojarzoną terapią fenoterolu z bromkiem ipratropiowym, przeprowadzono badania na szczurach i psach przez okres do 13 tygodni. Zaobserwowano jedynie niewielkie działania toksyczne, nawet przy stężeniach kilkaset razy wyższych niż zalecane u ludzi. W 4-tygodniowym badaniu z podaniem dożylnym u psów odnotowano blizny w mięśniu lewej komory serca, ale tylko u jednego zwierzęcia w grupie otrzymującej najwyższą dawkę (84 µg/kg/dobę). Dłuższe, 13-tygodniowe badania, zarówno z podaniem doustnym u szczurów, jak i wziewnym u psów, nie wykazały żadnych zmian wykraczających poza zmiany proporcjonalne dla pojedynczych substancji czynnych.⁸

Co istotne, nie wykazano synergistycznego działania toksycznego obu substancji stosowanych łącznie w porównaniu do działania poszczególnych składników. Wszystkie zaobserwowane działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa znanym dla bromowodorku fenoterolu i bromku ipratropiowego.⁹

Wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne

Badania toksycznego wpływu fenoterolu na reprodukcję przeprowadzono u szczurów, królików i myszy. Wykazano, że doustne podawanie fenoterolu w dawkach do 40 mg/kg masy ciała/dobę nie wpływa negatywnie na płodność samców i samic szczurów.¹⁰ Podobnie, nie zaobserwowano ani działania embriotoksycznego, ani teratogennego po doustnym podaniu dawek do 25 mg/kg masy ciała/dobę u królików oraz do 38,5 mg/kg masy ciała/dobę u myszy.¹¹

U szczurów zaobserwowano działanie tokolityczne (hamujące skurcze macicy) po doustnym podaniu dawek 3,5 mg/kg masy ciała/dobę, natomiast po podaniu dawek 25 mg/kg masy ciała/dobę wystąpiła nieznacznie zwiększona śmiertelność płodów i/lub osesków. Bardzo wysokie dawki fenoterolu, wynoszące 300 mg/kg masy ciała/dobę podawane doustnie i 20 mg/kg masy ciała/dobę podawane dożylnie, powodowały zwiększony odsetek wad rozwojowych płodów.¹²

W badaniach skojarzenia fenoterolu z bromkiem ipratropiowym podawanym wziewnie u szczurów i królików nie wykazano działania teratogennego. Nie stwierdzono również działania teratogennego po podaniu samego fenoterolu drogą wziewną. Jednak po podaniu doustnym fenoterolu w dawkach przekraczających 25 mg/kg/dobę u królików oraz powyżej 38,5 mg/kg/dobę u myszy zanotowano wywołany działaniem bromowodorku fenoterolu wzrost występowania wad rozwojowych.^{25 mg/kg/dobę (króliki) oraz >38,5 mg/kg/dobę (myszy) zanotowano wywołany działaniem bromowodorku fenoterolu wzrost występowania wad rozwojowych”>13}

Istotne jest, że obserwowane wady rozwojowe są uznawane za typowe dla leków z grupy beta-agonistów i występują przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie.¹⁴

Genotoksyczność

Badania potencjalnego działania mutagennego fenoterolu bromowodorku przeprowadzono zarówno w testach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań nie wykazały żadnego działania mutagennego fenoterolu.^{15 16}

Nie przeprowadzono badań dotyczących genotoksyczności skojarzenia fenoterolu z bromkiem ipratropiowym, jednak biorąc pod uwagę negatywne wyniki testów dla obu pojedynczych składników, można założyć brak potencjału genotoksycznego także dla ich połączenia.¹⁷

Rakotwórczość

Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym fenoterolu przeprowadzono na modelach zwierzęcych, stosując zarówno podanie doustne, jak i wziewne:¹⁸

• Podanie doustne u myszy – 18 miesięcy
• Podanie doustne u szczurów – 24 miesiące
• Podanie wziewne u szczurów – 24 miesiące

¹⁹

W badaniach tych wykazano, że dawka doustna 25 mg/kg masy ciała/dobę zwiększa ryzyko rozwoju mięśniaków gładkokomórkowych macicy ze zmienną aktywnością mitotyczną u myszy oraz mięśniaków gładkokomórkowych krezki jajnika u szczurów. Efekt ten jest najprawdopodobniej spowodowany miejscowym działaniem beta-adrenergicznym na mięśnie gładkie macicy u myszy i szczurów.²⁰

Biorąc pod uwagę obecny stan wiedzy, obserwacje te nie mają przełożenia na potencjalne ryzyko u ludzi. Wszystkie inne nowotwory stwierdzone w badaniach zostały uznane za typowe rodzaje nowotworów spontanicznie występujących u badanych gatunków zwierząt i nie wykazywały istotnego biologicznie zwiększonego ryzyka wynikającego ze stosowania fenoterolu bromowodorku.^{21 22}

Tolerancja miejscowa

Badania nad miejscową tolerancją fenoterolu przeprowadzono przy różnych drogach podania, w tym dożylnej, dotętniczej, na skórę oraz do worka spojówkowego. We wszystkich tych badaniach fenoterolu bromowodorek był dobrze tolerowany, co potwierdza jego dobry profil bezpieczeństwa w kontekście tolerancji miejscowej.²³

Toksyczność ostra fenoterolu w skojarzeniu z bromkiem ipratropiowym

W badaniach toksyczności dawek pojedynczych przeprowadzonych dla skojarzenia bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu w proporcji 1/2,5 na myszach i szczurach, przy zastosowaniu podania doustnego, dożylnego i wziewnego, wykazano niski wskaźnik toksyczności ostrej. W porównaniu do pojedynczych składników, wartości LD50 dla skojarzenia były determinowane w większym stopniu przez bromek ipratropiowy niż przez bromowodorek fenoterolu i, co istotne, nie wskazywały na wzajemne nasilanie się działania toksycznego obu składników.²⁴