Właściwości farmakokinetyczne
Fenoterol

Właściwości farmakokinetyczne fenoterolu – wprowadzenie

Fenoterol jest selektywnym agonistą receptorów β2-adrenergicznych, którego efekt terapeutyczny wynika głównie z miejscowego działania w drogach oddechowych. Należy podkreślić, że farmakodynamika działania rozszerzającego oskrzela nie jest bezpośrednio zależna od farmakokinetyki substancji czynnej, co jest istotną cechą tej grupy leków stosowanych drogą wziewną.¹²³

Analiza właściwości farmakokinetycznych fenoterolu oparta jest na badaniach po różnych drogach podania: wziewnej, doustnej i dożylnej. W przypadku preparatów zawierających fenoterol (jak Berodual, Berodual N i Berotec N 100), najważniejszą drogą podania jest droga wziewna, która zapewnia bezpośrednie działanie leku w miejscu docelowym.⁴

Wziewne podanie fenoterolu – biodostępność i depozycja płucna

Po podaniu wziewnym fenoterolu, w zależności od składu produktu, techniki inhalacji i zastosowanego urządzenia, zazwyczaj 10-39% dawki deponuje się w płucach. Pozostała część dawki osadza się na ustniku, w jamie ustnej i górnej części dróg oddechowych (części ustnej gardła).⁵⁶⁷

Warto zauważyć, że przy zastosowaniu wodnego roztworu fenoterolu z inhalatorem Respimat obserwowano ponad 2-krotnie większą depozycję w płucach w porównaniu do aerozolu wziewnego z dozownikiem.⁸

Całkowita biodostępność fenoterolu po podaniu wziewnym wynosi około 18,7% u osób zdrowych i 7-11% u pacjentów z astmą, co stanowi istotną różnicę w porównaniu z niską biodostępnością po podaniu doustnym (około 1,5%).⁹¹⁰

Wchłanianie fenoterolu

Wchłanianie fenoterolu z płuc po podaniu wziewnym przebiega dwufazowo:¹¹¹²¹³

• Faza szybka: 30% dawki jest wchłaniane z okresem półtrwania wynoszącym 11 minut
• Faza wolna: 70% dawki jest wchłaniane z okresem półtrwania wynoszącym 120 minut

¹⁴

Po inhalacji z użyciem aerozolu Berotec N 100, maksymalne stężenie fenoterolu w osoczu (średnia geometryczna) po wziewnym podaniu pojedynczej dawki 200 µg fenoterolu w postaci aerozolu inhalacyjnego (HFA-pMDI) wynosiło 66,9 pg/ml, przy czym czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) wynosił 15 minut.¹⁵

Część dawki osadzonej w części ustnej gardła jest powoli połykana i przechodzi przez przewód pokarmowy. Po podaniu doustnym wchłaniane jest około 60% dawki fenoterolu, jednak ze względu na intensywny metabolizm pierwszego przejścia, biodostępność po podaniu doustnym wynosi zaledwie około 1,5%. Z tego powodu wpływ części substancji czynnej, która została połknięta w następstwie inhalacji, na stężenie leku w osoczu jest niewielki.¹⁶¹⁷

Dystrybucja fenoterolu

Fenoterol podlega rozległej dystrybucji w tkankach. Charakteryzuje się trójkompartmentowym modelem dystrybucji, co oznacza, że lek rozprzestrzenia się w trzech głównych przestrzeniach organizmu. Pozorna objętość dystrybucji fenoterolu w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi około 189 l (≈ 2,7 l/kg).¹⁸¹⁹²⁰

Fenoterol w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 40-55% dawki leku.²¹²²

Rozmieszczenie w osoczu podanego dożylnie fenoterolu odbywa się zgodnie z farmakokinetycznym modelem trzech kompartmentów z następującymi okresami półtrwania:²³

• tα = 0,42 minuty
• tβ = 14,3 minuty
• tγ = 3,2 godziny

²⁴

Istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania fenoterolu jest fakt, że substancja ta nie przenika przez barierę krew-mózg, co potwierdzają badania niekliniczne.²⁵²⁶

Natomiast fenoterolu bromowodorek w postaci niezmetabolizowanej przenika przez łożysko i do mleka.²⁷

Metabolizm fenoterolu

Fenoterol jest intensywnie metabolizowany w organizmie, głównie poprzez procesy sprzęgania. U ludzi główne szlaki metaboliczne obejmują sprzęganie z siarczanami i kwasem glukuronowym.²⁸²⁹³⁰

Po podaniu doustnym fenoterol jest metabolizowany głównie przez sprzęganie z kwasem siarkowym. Co istotne, proces metabolicznej inaktywacji związku macierzystego rozpoczyna się już w ścianie jelita.³¹³²³³

Eliminacja fenoterolu

Fenoterol jest eliminowany z organizmu na kilka sposobów, przy czym procesy metaboliczne i wydalanie z żółcią stanowią główną drogę eliminacji. Po podaniu dożylnym, całkowity klirens fenoterolu wynosi 1,1-1,8 l/min, z czego klirens nerkowy stanowi tylko około 15% (0,27 l/min).³⁴³⁵³⁶

Biorąc pod uwagę frakcję leku związaną z białkami osocza, wielkość klirensu nerkowego sugeruje, że oprócz przesączania kłębuszkowego występuje również wydzielanie kanalikowe fenoterolu.³⁷

Po podaniu dożylnym, krzywa stężenia fenoterolu w osoczu w czasie może być opisana modelem trójkompartmentowym, z okresem półtrwania fazy końcowej wynoszącym około 3 godziny.³⁸³⁹

Wydalanie fenoterolu w zależności od drogi podania

Wydalanie fenoterolu różni się w zależności od drogi podania, co przedstawiają poniższe dane:

Wydalanie po inhalacji

Po inhalacji z użyciem produktu Berodual N i Berotec N 100 (aerozol do inhalacji), około 1-2% dawki jest wydalane w postaci wolnego fenoterolu w 24-godzinnej zbiórce moczu.⁴⁰⁴¹⁴²

Wydalanie po podaniu doustnym i dożylnym

Przy zastosowaniu metody znakowania radioaktywnego, całkowita radioaktywność wydalona po podaniu doustnym w okresie 48 godzin wynosi:⁴³⁴⁴⁴⁵

• Z moczem: około 39% dawki
• Z kałem: około 40,2% dawki

⁴⁶

Po podaniu dożylnym, całkowita radioaktywność wydalona w okresie 48 godzin wynosi:⁴⁷

• Z moczem: około 65% dawki
• Z kałem: około 14,8% dawki

⁴⁸

W formie niezmienionej (substancja macierzysta) wydalane jest:⁴⁹

• 0,38% dawki po podaniu doustnym
• 15% dawki po podaniu dożylnym

⁵⁰

Parametry farmakokinetyczne fenoterolu – podsumowanie

Warto zauważyć, że nie ma wystarczających danych na temat wpływu fenoterolu bromowodorku na metabolizm u pacjentów z cukrzycą, co stanowi pewne ograniczenie w interpretacji parametrów farmakokinetycznych u tej grupy pacjentów.⁵¹

Specyfika drogi wziewnej fenoterolu

Szczególną cechą fenoterolu bromowodorku jako leku podawanego wziewnie jest fakt, że jego działanie terapeutyczne nie jest bezpośrednio skorelowane ze stężeniem substancji w osoczu. Wynika to z tego, że efekt rozszerzający oskrzela zależy przede wszystkim od miejscowego działania leku w drogach oddechowych.⁵²⁵³

Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu wziewnym jest funkcją zarówno biodostępności doustnej (część dawki połknięta), jak i płucnej (część dawki zdeponowana w płucach i wchłonięta do krążenia). Ze względu na niską biodostępność doustną fenoterolu (około 1,5%), część leku połknięta po inhalacji ma niewielki wpływ na ogólnoustrojowe stężenie substancji.⁵⁴⁵⁵