Interakcje
Fenobarbital

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Fenobarbital jest znanym induktorem mikrosomalnych enzymów wątrobowych (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8/9, CYP3A4), co powoduje przyspieszenie metabolizmu wielu jednocześnie stosowanych leków, prowadząc do zmniejszenia ich skuteczności terapeutycznej. Ponadto niektóre substancje mogą wpływać na metabolizm fenobarbitalu, zmieniając jego stężenie w osoczu krwi i skuteczność kliniczną.¹²

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Fenobarbital zmniejsza stężenie antagonistów witaminy K (np. warfaryny, acenokumarolu, anisyndionu) w osoczu krwi, osłabiając ich działanie przeciwzakrzepowe. Jest to wynikiem indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych i zwiększonego metabolizmu tych leków. W trakcie równoczesnego stosowania konieczne może być monitorowanie czasu protrombinowego (INR) i dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych. Przy odstawieniu fenobarbitalu może wystąpić ryzyko krwawienia z powodu zmniejszenia metabolizmu leków przeciwzakrzepowych.³⁴

Interakcje z glikokortykosteroidami

Fenobarbital może zwiększać metabolizm glikokortykosteroidów, prawdopodobnie w wyniku pobudzenia wątrobowych enzymów mikrosomalnych, co zmniejsza skuteczność ich działania. Obserwowano zmniejszenie stężeń osoczowych i skuteczności glikokortykosteroidów ze względu na wzrost ich katabolizmu w wątrobie. Ma to szczególne znaczenie u pacjentów po przeszczepach, u których konieczne może być odpowiednie dostosowanie dawki glikokortykosteroidów.⁵⁶

Interakcje z lekami przeciwdrgawkowymi

Fenobarbital wchodzi w istotne interakcje z innymi lekami przeciwdrgawkowymi:

• Kwas walproinowy i walproinian sodowy – zmniejszają metabolizm fenobarbitalu, co może zwiększać jego stężenie we krwi i nasilać działanie. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków należy monitorować pacjenta pod kątem objawów hiperamonemii, która w około połowie przypadków przebiega bezobjawowo, jednak może prowadzić do encefalopatii.⁷⁸⁹
• Pochodne hydantoiny (fenytoina, fosfenytoina) – wpływ fenobarbitalu na metabolizm tych leków może być różny. Fenobarbital może zarówno zwiększać, jak i zmniejszać stężenie fenytoiny w surowicy krwi. Z tego powodu zaleca się częstsze oznaczanie stężenia tych leków we krwi podczas jednoczesnego stosowania.¹⁰¹¹
• Karbamazepina – fenobarbital może zwiększać metabolizm karbamazepiny, zmniejszając jej stężenie w surowicy krwi. Zaleca się monitorowanie stężenia karbamazepiny we krwi.¹²¹³
• Pochodne kwasu bursztynowego (np. etosuksymid) – fenobarbital może zwiększać ich metabolizm, prowadząc do zmniejszenia stężenia w surowicy. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia tych leków.¹⁴¹⁵
• Prymidon – jest metabolizowany do fenobarbitalu, co może zmieniać typ napadu padaczkowego i nasilać działanie uspokajające. W przypadku jednoczesnego stosowania fenobarbitalu i prymidonu konieczne jest zmniejszenie dawki prymidonu.¹⁶¹⁷
• Felbamat – podczas równoczesnego stosowania z fenobarbitalem, stężenie i skuteczność felbamatu zmniejszają się, natomiast stężenie fenobarbitalu wzrasta, co zwiększa ryzyko przedawkowania. Zaleca się monitorowanie parametrów klinicznych i stężenia fenobarbitalu we krwi oraz, w razie potrzeby, zmianę dawki.¹⁸

Interakcje z depresantami OUN

Fenobarbital wchodzi w istotne interakcje z innymi lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, co może prowadzić do nasilenia efektu hamującego OUN. Do tych leków należą:

• Benzodiazepiny – jednoczesne stosowanie z fenobarbitalem może nasilać lub przedłużać działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy.¹⁹²⁰
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – działanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych może być osłabione z powodu zwiększonego metabolizmu, spowodowanego indukcją mikrosomalnych enzymów wątrobowych przez fenobarbital.²¹²²²³
• Inhibitory MAO – przedłużają działanie hamujące fenobarbitalu na OUN, prawdopodobnie z powodu hamowania jego metabolizmu.²⁴²⁵²⁶
• Leki przeciwhistaminowe o działaniu sedatywnym – nasilają hamujące działanie fenobarbitalu na OUN.²⁷²⁸
• Leki nasenne i uspokajające – nasilają depresyjne działanie fenobarbitalu na OUN.²⁹³⁰
• Neuroleptyki (pochodne fenotiazyny, tioksantenu, chloropromazyna, haloperydol) – mogą obniżać próg drgawkowy, co może wymagać korekty dawki fenobarbitalu. Fenobarbital może zwiększać metabolizm tych leków, zmniejszając ich stężenie we krwi i osłabiając działanie.³¹³²³³
• Opioidy (pochodne morfiny) – nasilają działanie hamujące fenobarbitalu na OUN. W przypadku metadonu może nastąpić spadek stężenia w osoczu, co wymaga zwiększenia częstości podawania metadonu z 1 do 2 lub 3 dawek na dobę.³⁴³⁵
• Maprotylina – stosowanie w dużych dawkach może obniżać próg drgawkowy i zmniejszać przeciwpadaczkowe działanie barbituranów.³⁶

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i przyjmowanie fenobarbitalu prowadzi do nasilenia hamującego działania na ośrodkowy układ nerwowy. Może to powodować nadmierną sedację, zaburzenia koordynacji ruchowej, spowolnienie reakcji, a w skrajnych przypadkach depresję oddechową. Z tego powodu podczas leczenia fenobarbitalem należy całkowicie unikać spożywania alkoholu.³⁷³⁸³⁹

Interakcje z innymi grupami leków

Środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny – fenobarbital może zmniejszać ich skuteczność ze względu na przyspieszony metabolizm estrogenu. U kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne i jednocześnie leczonych fenobarbitalem zaleca się stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji.⁴⁰⁴¹

Hormony tarczycy – fenobarbital może zmniejszać stężenie i skuteczność lewotyroksyny we krwi poprzez przyspieszenie jej metabolizmu w wątrobie. U pacjentów z niedoczynnością tarczycy leczonych lewotyroksyną, jednoczesne stosowanie fenobarbitalu zwiększa ryzyko klinicznych objawów niedoczynności tarczycy. Konieczne jest monitorowanie stężenia hormonów tarczycy (T3 i T4) oraz odpowiednie dostosowanie dawkowania lewotyroksyny.⁴²⁴³

Inhibitory CYP3A4 – produktów zawierających fenobarbital nie należy stosować łącznie z inhibitorami cytochromu CYP3A4, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol), antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, oleandomycyna, klarytromycyna, josamycyna, troleandomycyna), inhibitory proteazy HIV (indynawir, nelfinawir, rytonawir), estrogeny, triacetylooleandomycyna. Zahamowanie metabolizmu fenobarbitalu może prowadzić do jego kumulacji i nasilenia działań niepożądanych.⁴⁴

Inhibitory CYP2C19 (delewaryna, flukonazol, fluwoksamina, gemfibrozyl, izoniazyd, omeprazol, tyklopidyna) oraz kwas walproinowy mogą zwiększać stężenie, a tym samym nasilać działanie farmakologiczne fenobarbitalu.⁴⁵

Metyloksantyny (teofilina, aminofilina, kofeina) – fenobarbital zwiększa metabolizm metyloksantyn, co może prowadzić do zmniejszenia ich stężenia we krwi i osłabienia działania. Z kolei metyloksantyny mogą zmniejszać nasenne działanie barbituranów.⁴⁶⁴⁷

Leki stosowane w chorobach układu sercowo-naczyniowego – fenobarbital może zmniejszać skuteczność beta-adrenolityków (alprenolol, metoprolol, propranolol), antagonistów kanałów wapniowych, amiodaronu, dyzopiramidu, lidokainy, losartanu, digoksyny poprzez indukcję ich metabolizmu. W przypadku jednoczesnego stosowania z antagonistami kanałów wapniowych może dojść do nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie guanetydyny lub guanadrelu z fenobarbitalem może nasilać objawy niedociśnienia ortostatycznego.⁴⁸⁴⁹⁵⁰

Witamina D – Fenobarbital wpływa na metabolizm witaminy D poprzez indukcję mikrosomalnych enzymów wątrobowych, przez co zmniejsza jej stężenie w osoczu. U pacjentów długotrwale stosujących fenobarbital konieczne może być podawanie suplementów witaminy D2 (1200-2000 IU/dzień) lub witaminy D3 w celu zapobiegania krzywicy, szczególnie u dzieci.⁵¹⁵²⁵³

Leki immunosupresyjne (cyklosporyna, takrolimus) – fenobarbital może zmniejszać ich stężenie we krwi poprzez indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby, co prowadzi do zmniejszenia skuteczności. Z kolei ergotamina (składnik niektórych preparatów zawierających fenobarbital) może hamować metabolizm leków immunosupresyjnych, zwiększając ich stężenie we krwi. Może być konieczne zwiększenie dawki leków immunosupresyjnych i monitorowanie ich stężenia w osoczu.⁵⁴⁵⁵⁵⁶

Leki przeciwnowotworowe (ifosfamid, irynotekan, cyklofosfamid, prokarbazyna, metotreksat) – fenobarbital może wpływać na ich metabolizm, co może prowadzić do zmiany skuteczności i toksyczności. W przypadku ifosfamidu fenobarbital może zwiększać jego toksyczność. W przypadku cyklofosfamidu fenobarbital nasila powstawanie alkilujących metabolitów. W przypadku metotreksatu jednoczesne stosowanie z fenobarbitalem może nasilać toksyczność hematologiczną. W przypadku prokarbazyny zaobserwowano wzrost częstości występowania reakcji nadwrażliwości.⁵⁷⁵⁸⁵⁹

Leki znieczulające ogólnie (halotan, enfluran, metoksyfluran) – długotrwałe stosowanie barbituranów przed znieczuleniem ogólnym może nasilać metabolizm anestetyków, co zwiększa ryzyko hepatotoksyczności, a w przypadku metoksyfluranu dodatkowo nefrotoksyczności.⁶⁰⁶¹

Ketamina – jednoczesne stosowanie fenobarbitalu i ketaminy, szczególnie w dużej dawce, zwiększa ryzyko niedociśnienia i/lub depresji oddechowej.⁶²⁶³

Inhibitory anhydrazy węglanowej (np. acetazolamid) – jednoczesne stosowanie fenobarbitalu i inhibitorów anhydrazy węglanowej może zwiększać ryzyko osteopenii. W razie wystąpienia objawów osteopenii należy przerwać stosowanie inhibitorów anhydrazy węglanowej i podjąć odpowiednie leczenie.⁶⁴⁶⁵

Inne istotne interakcje

Fenobarbital może również wykazywać istotne interakcje z:

• Leukoworyną – duże dawki mogą przeciwdziałać przeciwdrgawkowym właściwościom fenobarbitalu.⁶⁶
• Folianami (kwas foliowy) – mogą zmniejszać stężenie osoczowe i skuteczność działania fenobarbitalu.⁶⁷
• Meksyletyną – fenobarbital powoduje zmniejszenie jej stężenia w surowicy krwi. Należy monitorować stężenie meksyletyny, aby zapewnić jej skuteczność.⁶⁸
• Przetworami dziurawca – stosowane łącznie z fenobarbitalem mogą zmniejszać jego stężenie we krwi.⁶⁹
• Gryzeofulwiną – fenobarbital zmniejsza wchłanianie doustnie podanej gryzeofulwiny, obniżając jej stężenie we krwi i potencjalnie zmniejszając skuteczność terapeutyczną. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania tych leków.⁷⁰⁷¹⁷²
• Doksycykliną – fenobarbital zmniejsza okres półtrwania doksycykliny, co prowadzi do zmniejszenia jej skuteczności.⁷³⁷⁴⁷⁵
• Itrakonazolem – fenobarbital indukuje metabolizm wątrobowy itrakonazolu, zmniejszając jego stężenie w osoczu i skuteczność.⁷⁶⁷⁷
• Lekami przeciwmigrenowymi zawierającymi ergotaminę, dihydroergotaminę, sumatryptan, które nasilają działanie ergotaminy (w przypadku preparatów zawierających oprócz fenobarbitalu także ergotaminę).⁷⁸
• Montelukastem – skuteczność montelukastu może być zmniejszona z powodu nasilenia metabolizmu wątrobowego przez fenobarbital.⁷⁹

Tabela interakcji fenobarbitalu

⁸⁰⁸¹⁸²