Właściwości farmakokinetyczne
Dezogestrel

Właściwości farmakokinetyczne dezogestrelu

Dezogestrel to syntetyczny progestagen stosowany w antykoncepcji hormonalnej, zarówno jako składnik preparatów złożonych, jak i w postaci tabletek zawierających tylko progestagen. Poniższy artykuł przedstawia szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tej substancji, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, a także specjalne uwarunkowania farmakokinetyczne w określonych grupach pacjentek.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dezogestrel (DSG) jest szybko wchłaniany i metabolizowany do aktywnego metabolitu – etonogestrelu (ENG). W stanie stacjonarnym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje średnio po 1,8 godziny po przyjęciu tabletki. Wartość ta jest spójna we wszystkich analizowanych preparatach zawierających dezogestrel.^{2 3}

Badania farmakokinetyczne wykazały, że bezwzględna biodostępność etonogestrelu wynosi około 70%. W przypadku preparatów złożonych (zawierających również etynyloestradiol) biodostępność 3-keto-dezogestrelu (etonogestrelu) określono na poziomie 62-81%.^{4 5}

Dystrybucja

Etonogestrel (ENG), aktywny metabolit dezogestrelu, w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Wszystkie analizowane źródła zgodnie wskazują, że 95,5-99% etonogestrelu wiąże się z białkami osocza. Wiązanie to dotyczy głównie albumin, natomiast w mniejszym stopniu zachodzi z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG).^{6 7}

W przypadku preparatów złożonych, zawierających również etynyloestradiol, obserwuje się interesujące zależności dotyczące wiązania etonogestrelu z białkami. Tylko 2-4% całkowitego stężenia leku w surowicy występuje w postaci niezwiązanej, podczas gdy 40-70% wiąże się specyficznie z SHBG. Etynyloestradiol indukuje zwiększenie stężenia SHBG, co wpływa na dystrybucję w obrębie białek osocza, powodując zwiększenie frakcji związanej z SHBG i zmniejszenie frakcji związanej z albuminami.^{8 9}

Objętość dystrybucji dezogestrelu wynosi około 1,5 l/kg masy ciała.¹⁰

Metabolizm

Dezogestrel jako prolek ulega intensywnym procesom metabolicznym prowadzącym do powstania aktywnego metabolitu – etonogestrelu (ENG, nazywanego również 3-keto-dezogestrelem). Proces ten ma kluczowe znaczenie dla działania farmakologicznego substancji.¹¹

Główne etapy metabolizmu dezogestrelu obejmują:

• Hydroksylację i dehydrogenację, prowadzące do powstania etonogestrelu (aktywnego metabolitu)¹²
• Dalszą transformację etonogestrelu, głównie przez układ cytochromu P450 3A (CYP3A)¹³
• Sprzęganie z siarczanami i glukuronidami¹⁴

Klirens metaboliczny etonogestrelu w surowicy wynosi około 2 ml/min/kg masy ciała. W przypadku preparatów złożonych nie stwierdzono interakcji z jednocześnie podawanym etynyloestradiolem na poziomie metabolizmu dezogestrelu.¹⁵

Eliminacja

Farmakokinetykę eliminacji etonogestrelu charakteryzuje kilka kluczowych parametrów:

Okres półtrwania: Średni okres półtrwania etonogestrelu (ENG) wynosi około 30 godzin, przy czym wartość ta nie zależy od tego, czy jest to dawka pojedyncza czy wielokrotna. Eliminacja przebiega dwufazowo.^{16 17}

Stan stacjonarny: Stężenie w stanie stacjonarnym występuje po 4-5 dniach regularnego przyjmowania preparatu.¹⁸

Klirens: Wartość klirensu osoczowego po podaniu dożylnym etonogestrelu wynosi około 10 l/godzinę.¹⁹

Drogi wydalania: Etonogestrel i jego metabolity są wydalane zarówno w postaci wolnych steroidów, jak i w formie sprzężonej z innymi związkami. Wydalanie zachodzi z moczem oraz z kałem w stosunku 1,5:1.²⁰

W przypadku preparatów złożonych, zawierających również etynyloestradiol, stosunek wydalania dezogestrelu i jego metabolitów przez nerki i wątrobę wynosi 6:4.²¹

Przenikanie do mleka kobiecego

U kobiet karmiących piersią etonogestrel przenika do mleka matki. Stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu (surowicy) wynosi 0,37-0,55. Na podstawie tych danych szacuje się, że przy średnim spożyciu mleka w ilości 150 ml/kg masy ciała/dobę, niemowlę może przyjąć 0,01-0,05 μg etonogestrelu.^{22 23}

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentek

Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek

Dla wszystkich analizowanych preparatów zawierających dezogestrel nie przeprowadzono badań oceniających wpływ chorób nerek na farmakokinetykę tej substancji.^{24 25}

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby

Podobnie, brak jest specyficznych badań oceniających wpływ chorób wątroby na farmakokinetykę dezogestrelu. Jednak wszystkie charakterystyki produktów leczniczych zwracają uwagę, że u kobiet z zaburzeniami czynności wątroby hormony steroidowe mogą być słabiej metabolizowane.^{26 27}

Grupy etniczne

Dla żadnego z analizowanych preparatów nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających farmakokinetykę dezogestrelu w różnych grupach etnicznych.^{28 29}

Farmakokinetyka w preparatach złożonych

W przypadku złożonych preparatów antykoncepcyjnych zawierających dezogestrel i etynyloestradiol, występują specyficzne interakcje farmakokinetyczne:

1. Etynyloestradiol zwiększa stężenie SHBG (globuliny wiążącej hormony płciowe) około trzykrotnie
2. Zwiększone stężenie SHBG wpływa na dystrybucję etonogestrelu, powodując zwiększenie frakcji związanej z SHBG
3. W konsekwencji, podczas regularnego przyjmowania tabletek stężenie etonogestrelu w surowicy zwiększa się około dwu- do trzykrotnie, osiągając stan stacjonarny w drugiej połowie cyklu stosowania preparatu³⁰

Przedstawione w tabeli porównanie pokazuje różnice farmakokinetyczne dezogestrelu stosowanego w monoterapii (preparaty zawierające tylko progestagen) oraz w połączeniu z etynyloestradiolem (preparaty złożone).^{31 32}

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych

Dezogestrel charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym i metabolizowaniem do aktywnego metabolitu – etonogestrelu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 1,8 godziny, a biodostępność bezwzględna wynosi około 70%. Etonogestrel w wysokim stopniu (95,5-99%) wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm dezogestrelu obejmuje przede wszystkim hydroksylację i dehydrogenację, prowadzące do powstania etonogestrelu, który następnie jest metabolizowany głównie przez izoenzym cytochromu P450 3A (CYP3A) i podlega sprzęganiu z siarczanami i glukuronidami.

Eliminacja etonogestrelu charakteryzuje się średnim okresem półtrwania wynoszącym około 30 godzin. Stan stacjonarny osiągany jest po 4-5 dniach regularnego przyjmowania preparatu. Etonogestrel i jego metabolity są wydalane zarówno z moczem, jak i z kałem, przy czym stosunek wydalania drogą nerkową do wydalania z kałem wynosi 1,5:1.

U kobiet karmiących piersią etonogestrel przenika do mleka matki w stosunkowo niewielkich ilościach. Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetycznych dezogestrelu w grupach pacjentek z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, ani wśród różnych grup etnicznych.^{33 34}