Właściwości farmakokinetyczne
Czynnik von Willebranda

Właściwości farmakokinetyczne czynnika von Willebranda

Czynnik von Willebranda (vWF) jest białkiem osoczowym odgrywającym kluczową rolę w procesie hemostazy. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego czynnika, z uwzględnieniem danych z badań klinicznych przeprowadzonych dla poszczególnych preparatów zawierających czynnik von Willebranda dostępnych na rynku farmaceutycznym.¹

Dystrybucja czynnika von Willebranda w organizmie

Po podaniu dożylnym preparatu zawierającego czynnik von Willebranda, jego dystrybucja w organizmie następuje zgodnie z określonym wzorcem. Szczytowe stężenie czynnika von Willebranda w osoczu osiągane jest zwykle po 30 minutach do godziny od wstrzyknięcia.² Podobne dane dotyczące szybkiego osiągania stężenia maksymalnego w osoczu potwierdzono w przypadku preparatu FANHDI, gdzie zaobserwowano, że poziom szczytowy czynnika von Willebranda występuje po 30 minutach od podania.³

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Kluczowymi parametrami farmakokinetycznymi czynnika von Willebranda są:

• Okres półtrwania – wynosi średnio 12 godzin (zakres 8-14 godzin) dla preparatu Willfact, co wykazano w badaniu na 8 dorosłych pacjentach z chorobą von Willebranda typu 3
• Odzysk – średnio 2,1 [j.m./dl]/[j.m./kg mc.] dla preparatu Willfact
• Średnia wartość AUC0-∞ – około 3444 j.m. x godz./dl po podaniu pojedynczej dawki 100 j.m./kg mc. preparatu Willfact
• Średni klirens – wynosi 3,0 ml/godz./kg dla preparatu Willfact

⁴

W przypadku preparatu Wilate, zawierającego zarówno czynnik von Willebranda jak i czynnik VIII, przeprowadzono metaanalizę trzech badań farmakokinetycznych z udziałem 24 pacjentów ze wszystkimi rodzajami choroby von Willebranda, uzyskując następujące wyniki dla czynnika von Willebranda:

⁵

Farmakokinetyka czynnika von Willebranda u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące farmakokinetyki czynnika von Willebranda u dzieci i młodzieży są ograniczone. W przypadku preparatu Willfact, nie scharakteryzowano pełnego profilu farmakokinetycznego (Cmax, Tmax, AUC, klirens, okres półtrwania i średni czas przebywania leku w organizmie) u pacjentów poniżej 18 lat.⁶

Dostępne są jednak pewne dane z badań u dzieci poniżej 6 lat z ciężką postacią choroby von Willebranda. W badaniu z udziałem 7 dzieci (2 dzieci w wieku od 28 dni do 23 miesięcy oraz 5 dzieci w wieku od 24 miesięcy do 6 lat) z chorobą von Willebranda o ciężkim nasileniu (typ 3 u 5 dzieci, typ 1 u 1 dziecka i typ 2 u 1 dziecka), po wlewie preparatu Willfact w średniej dawce 101,1 ± 5,0 j.m./kg mc., zaobserwowano po 15 minutach średni przyrostowy odzysk vWF:RCo równy 1,75 ± 0,35 (j.m./dl)/(j.m./kg mc.) z dużą zmiennością międzyosobniczą (zakres od 1,14 do 2,03).⁷

U 4 dzieci przeprowadzono zarówno oceny początkowe, jak i 6-miesięczne kontrolne testy odzysku po ekspozycji na produkt wynoszącej od 3 do 9 dni leczenia. Zaobserwowany średni współczynnik odzysku wynosił 0,87 ± 0,12 (j.m./dl)/(j.m./kg mc.) (zakres od 0,7 do 1,0).⁸

Podobnie w przypadku preparatu Emoclot, kilka opublikowanych wyników badań farmakokinetycznych nie wykazało większych różnic między dorosłymi a dziećmi cierpiącymi na to samo schorzenie, jednak nie przedstawiono szczegółowych danych liczbowych.⁹

Interakcje między czynnikiem von Willebranda a czynnikiem VIII

Istotną cechą farmakokinetyczną czynnika von Willebranda jest jego wpływ na poziom czynnika VIII w organizmie. Po podaniu preparatu zawierającego czynnik von Willebranda (np. Willfact) normalizacja stężenia czynnika VIII jest procesem postępującym, zmiennym i zazwyczaj zajmuje od 6 do 12 godzin. Efekt ten utrzymuje się przez 2 do 3 dni.¹⁰

Zwiększenie stężenia czynnika VIII po podaniu czynnika von Willebranda stopniowo narasta i powraca do wartości prawidłowej po 6-12 godzinach. Stężenie czynnika VIII zwiększa się średnio o 6% (j.m./dl) na godzinę. U pacjentów z wyjściowym stężeniem FVIII:C <5% (j.m./dl) po 6 godzinach od wstrzyknięcia stężenie FVIII:C zwiększa się do około 40% (j.m./dl) i utrzymuje przez ponad 24 godziny.¹¹

Porównanie właściwości farmakokinetycznych różnych preparatów

Badania kliniczne z zastosowaniem różnych preparatów czynnika von Willebranda wykazują pewne różnice w parametrach farmakokinetycznych. W przypadku preparatu FANHDI, badania kliniczne w chorobie von Willebranda wykazały, że okres półtrwania ludzkiego czynnika von Willebranda wynosi 14,4 ± 10,5 godzin, a odzysk in vivo 1,9 ± 0,6 j.m./dl na każdą podaną 1 j.m./kg masy ciała czynnika von Willebranda. Aktywność czynnika von Willebranda (j.m.) oznaczono na podstawie aktywności kofaktora rystocetyny (VWF:RCo). Inne parametry to: AUC dla VWF:RCo 15,29 ± 10,03 j.m. h/ml oraz klirens dla VWF:RCo 5,6 ± 3,3 ml/h/kg.¹²

Natomiast dla preparatu Emoclot, badania wykazały, że aktywność czynnika VIII w osoczu zmniejsza się dwufazowo. W początkowej fazie czynnik ulega dystrybucji pomiędzy krążącą krwią a przestrzenią pozanaczyniową (płynami ustrojowymi) z półokresem eliminacji z osocza wynoszącym 3-6 godzin. W następnej, wolniejszej fazie (która prawdopodobnie odzwierciedla zużywanie czynnika), półokres wynosi od 8 do 20 godzin, średnio 12 godzin. Ten ostatni wydaje się odpowiadać rzeczywistemu biologicznemu czasowi półtrwania.¹³

W przypadku preparatu Octanate LV/Pharmavate, aktywność osoczowa czynnika VIII zmniejsza się również w dwufazowym rozkładzie wykładniczym. W początkowej fazie dystrybucja między wewnątrznaczyniowymi i innymi kompartymentami (płyny ciała) odbywa się z okresem półtrwania eliminacji z osocza wynoszącym od 3 do 6 godzin. W następnej, wolniejszej fazie, która prawdopodobnie odzwierciedla zużycie czynnika VIII, okres półtrwania wynosi od 8 do 20 godzin, ze średnią 12 godzin. Odpowiada to biologicznemu okresowi półtrwania.^{14 15}

Szczegółowe dane z badań klinicznych

W dwóch badaniach farmakokinetycznych z zastosowaniem preparatu Octanate LV/Pharmavate u pacjentów z hemofilią A uzyskano następujące wyniki:

^{16 17}

W przypadku preparatu Emoclot, właściwości farmakokinetyczne oceniano podczas badania klinicznego „Ocena skuteczności farmakokinetycznej i klinicznej koncentratu czynnika VIII, (EMOCLOT) u pacjentów z hemofilią A” (kod badania KB030), z udziałem 15 pacjentów z ciężką hemofilią A (z poziomem czynnika VIII <1). Parametry farmakokinetyczne obliczono na podstawie dwóch pojedynczych infuzji (w dawce 25 j.m./kg mc.) wykonanych w odstępie 3-6 miesięcy. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych preparatu Emoclot dla ocenianych infuzji wyglądały następująco:

• Pierwsza infuzja:
  • Bez odjęcia wartości wyjściowej: AUC0-t (j.m.·ml-1·h) = 10,94
  • Z odjęciem wartości wyjściowej: AUC0-∞ (j.m.·ml-1·h) = 13,08
  • Całkowity klirens (Cltot): 2,63 ml·h-1·kg-1
  • Odzysk przyrostowy: 2,688%
  • t1/2: 0,543 h
• Druga infuzja:
  • Bez odjęcia wartości wyjściowej: AUC0-t (j.m.·ml-1·h) = 10,75
  • Z odjęciem wartości wyjściowej: AUC0-∞ (j.m.·ml-1·h) = 12,07
  • Całkowity klirens (Cltot): 2,51 ml·h-1·kg-1
  • t1/2: 12,05 h

¹⁸

Porównanie właściwości farmakokinetycznych z czynnikiem VIII

Czynnik von Willebranda i czynnik VIII często występują razem w preparatach stosowanych w leczeniu zaburzeń krzepnięcia. Badania kliniczne z preparatem FANHDI wykazały różnice w parametrach farmakokinetycznych obu czynników. Okres półtrwania ludzkiego czynnika von Willebranda wynosił 14,4 ± 10,5 godzin, podczas gdy dla czynnika VIII krzepnięcia wynosił 33,4 ± 16,4 godzin. Różnice zaobserwowano również w innych parametrach, takich jak klirens (dla VWF:RCo 5,6 ± 3,3 i dla FVIII:C 1,4 ± 1,1 ml/h/kg) oraz AUC (dla VWF:RCo 15,29 ± 10,03 i dla FVIII:C 49,41 ± 37,74 j.m. h/ml).¹⁹

W preparacie Wilate, zawierającym zarówno czynnik von Willebranda jak i czynnik VIII w stosunku 1:1, zauważono różnice w parametrach farmakokinetycznych obu czynników. Dla czynnika VIII w jednym badaniu klinicznym obejmującym 12 pacjentów, przy pomiarach metodą chromogenną, zaobserwowano następujące wartości:

• Odzysk %/j.m./kg FVIII:C: 2,27 ± 1,20 (wizyta początkowa) i 2,26 ± 1,19 (wizyta po 6 miesiącach)
• AUCnorm % * h/j.m./kg FVIII:C: 31,3 ± 7,31 (wizyta początkowa) i 33,8 ± 10,9 (wizyta po 6 miesiącach)
• Okres półtrwania (h) FVIII:C: 11,2 ± 2,85 (wizyta początkowa) i 11,8 ± 3,37 (wizyta po 6 miesiącach)
• MRT (h) FVIII:C: 15,3 ± 3,5 (wizyta początkowa) i 16,3 ± 4,6 (wizyta po 6 miesiącach)
• Klirens ml/h/kg FVIII:C: 3,37 ± 0,86 (wizyta początkowa) i 3,24 ± 1,04 (wizyta po 6 miesiącach)

²⁰