Właściwości farmakokinetyczne leku Zenofor (metformina)

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych metforminy chlorowodorku, będącego substancją czynną leku Zenofor, dostępnego w tabletkach powlekanych o dawkach 500 mg, 850 mg oraz 1000 mg. Charakterystyka farmakokinetyczna obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu, a także różnice występujące w określonych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu tabletki metforminy chlorowodorku, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 2,5 godzinach (tmax). Biodostępność metforminy u zdrowych ochotników, po podaniu tabletki 500 mg lub 850 mg, wynosi około 50-60%. Znaczna część dawki doustnej (około 20-30%) jest wydalana z kałem jako frakcja niewchłonięta.²

Warto zaznaczyć, że proces absorpcji metforminy charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową i może ulegać wysyceniu. Nie jest to absorpcja całkowita, co ma istotne znaczenie dla profilu farmakokinetycznego leku.³

Przy standardowych dawkach i schematach dawkowania, stężenie metforminy w osoczu w stanie stacjonarnym (steady state) osiągane jest po 24-48 godzinach i zazwyczaj nie przekracza 1 mikrograma/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, nawet przy zastosowaniu maksymalnych dawek terapeutycznych, maksymalne stężenie metforminy w osoczu nie przekraczało 5 mikrogramów/ml.⁴

Na absorpcję metforminy istotny wpływ ma obecność pokarmu. Pokarm zmniejsza i nieznacznie opóźnia wchłanianie leku. Po doustnym podaniu tabletki 850 mg w obecności pokarmu zaobserwowano:⁵

• 40% redukcję maksymalnego stężenia leku w osoczu
• 25% zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą (AUC)
• wydłużenie czasu wystąpienia stężenia maksymalnego o 35 minut

Kliniczne znaczenie tych zmian farmakokinetycznych powodowanych przez pokarm nie zostało jednoznacznie określone.⁶

Dystrybucja

Metformina charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, gdzie osiąga maksymalne stężenie w podobnym czasie jak w osoczu, jednakże stężenie maksymalne we krwi jest niższe niż w osoczu. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi, poza osoczem, kompartment dystrybucji metforminy.⁷

Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy wynosi od 63 do 276 litrów, co wskazuje na szeroki zakres dystrybucji tkankowej leku.⁸

Metabolizm

Metformina nie podlega przemianom metabolicznym w organizmie człowieka i jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy u ludzi, co stanowi istotną cechę farmakokinetyczną tego leku.⁹

Eliminacja

Metformina jest eliminowana głównie przez nerki. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje, że lek jest wydalany zarówno w procesie przesączania kłębuszkowego, jak i wydzielania kanalikowego.¹⁰

Po podaniu doustnym rzeczywisty okres półtrwania metforminy w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.¹¹

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy metforminy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia stężenia leku w osoczu.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania metforminy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są ograniczone. Brak wiarygodnych danych porównujących ekspozycję ogólnoustrojową na metforminę w tej grupie pacjentów w stosunku do osób z prawidłową czynnością nerek. Z tego powodu zaleca się, aby dostosowanie dawki metforminy u pacjentów z niewydolnością nerek opierało się na ocenie skuteczności klinicznej i tolerancji leku.¹³

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny metforminy u dzieci i młodzieży został zbadany w dwóch typach badań:¹⁴

• Badania z dawką pojedynczą: po podaniu jednorazowej dawki 500 mg metforminy chlorowodorku u dzieci zaobserwowano profil farmakokinetyczny podobny do tego, jaki występuje u zdrowych osób dorosłych.
• Badania z dawką wielokrotną: dostępne są dane tylko z jednego badania, w którym po stosowaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci zaobserwowano zmniejszenie parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z dorosłymi pacjentami z cukrzycą (stosującymi taką samą dawkę przez 14 dni). Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) było mniejsze o 33%, a ekspozycja układowa (AUC0-t) była mniejsza o 40%.

Należy podkreślić, że ze względu na indywidualizację dawkowania metforminy w oparciu o kontrolę glikemii, te różnice farmakokinetyczne mają ograniczone znaczenie kliniczne.¹⁵