Właściwości farmakokinetyczne preparatu Voltaren (diklofenak sodowy)

Preparat Voltaren zawiera diklofenak sodowy jako substancję czynną w dawce 50 mg w postaci tabletek dojelitowych. Otoczka tabletek zabezpiecza przed działaniem soku żołądkowego, co ma istotny wpływ na profil farmakokinetyczny leku.¹

Wchłanianie

Diklofenak ulega szybkiemu i całkowitemu wchłonięciu, jednak działanie terapeutyczne może być opóźnione ze względu na otoczkę dojelitową. Średnie stężenie w osoczu wynosi 1,5 mikrograma/ml (5 mikromoli/l) i jest osiągane po około 2 godzinach od przyjęcia dawki 50 mg.²

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki diklofenaku jest zależność liniowa pomiędzy dawką a stężeniem w osoczu, co oznacza, że zwiększenie dawki powoduje proporcjonalny wzrost stężenia leku w osoczu.³

Przyjmowanie leku z posiłkiem nie wpływa na ilość wchłoniętej dawki, jednak może opóźnić działanie terapeutyczne ze względu na wydłużony pasaż tabletki przez żołądek.⁴

Istotny wpływ na biodostępność diklofenaku ma efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, w wyniku którego około połowa podanej dawki ulega metabolizmowi. W rezultacie pole pod krzywą stężenia (AUC) po podaniu doustnym lub doodbytniczym jest w przybliżeniu połową wartości występującej po parenteralnym podaniu równoważnej dawki.⁵

Podczas wielokrotnego podawania leku jego farmakokinetyka pozostaje niezmieniona. Przy zachowaniu zalecanych przerw w dawkowaniu nie dochodzi do kumulacji produktu w organizmie.⁶

U dzieci, przy stosowaniu odpowiednio dostosowanej dawki (mg/kg masy ciała), stężenia osiągane w osoczu są porównywalne do stężeń uzyskiwanych u dorosłych.⁷

Dystrybucja

Diklofenak charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – 99,7%, głównie z albuminami (99,4%). Objętość dystrybucji szacuje się na 0,12-0,17 l/kg.⁸

Istotną cechą dystrybucji diklofenaku jest jego przenikanie do płynu maziowego, gdzie maksymalne stężenie osiąga po 2-4 godzinach od momentu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu. Okres półtrwania w fazie eliminacji z płynu maziowego wynosi 3-6 godzin. Co ważne, po upływie 2 godzin od osiągnięcia maksymalnych stężeń w osoczu, stężenia diklofenaku w płynie maziowym są wyższe niż w osoczu i utrzymują się na wyższym poziomie przez około 12 godzin.⁹

W badaniach wykazano obecność diklofenaku w mleku matki, jednak w niewielkim stężeniu (100 ng/ml). Szacunkowa ilość spożyta przez niemowlę karmione piersią wynosi około 0,03 mg/kg/dobę.¹⁰

Metabolizm

Biotransformacja diklofenaku obejmuje dwa główne szlaki metaboliczne:¹¹

• Częściową glukuronidację niezmienionej cząsteczki
• Hydroksylację i metoksylację (pojedynczą lub wielokrotną), prowadzącą do powstania szeregu pochodnych fenolowych:
  • 3′-hydroksy-diklofenak
  • 4′-hydroksy-diklofenak
  • 5-hydroksy-diklofenak
  • 4′,5-dwuhydroksy-diklofenak
  • 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak

Większość tych pochodnych fenolowych ulega dalszej transformacji do glukuronidów. Dwie spośród pochodnych fenolowych zachowują aktywność biologiczną, choć znacznie słabszą niż związek macierzysty.¹²

Eliminacja

Całkowity ogólnoustrojowy klirens osoczowy diklofenaku wynosi 263±56 ml/min (średnia wartość ± SD). Okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu jest krótki i wynosi 1-2 godziny.¹³

Cztery główne metabolity, w tym dwa aktywne, mają również krótki okres półtrwania wynoszący 1-3 godzin. Jeden z metabolitów, 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak, charakteryzuje się znacznie dłuższym okresem półtrwania, jednak wykazuje znikomą aktywność biologiczną.¹⁴

Eliminacja diklofenaku zachodzi dwoma głównymi drogami:¹⁵

• Około 60% dawki wydalane jest z moczem w postaci sprzężonych z glukuronidami metabolitów oraz niezmienionej cząsteczki (przy czym mniej niż 1% produktu leczniczego jest wydalane w postaci niezmienionej)
• Pozostała część dawki eliminowana jest z żółcią i następnie z kałem w postaci metabolitów

Liniowość lub nieliniowość

Ilość wchłoniętego diklofenaku wykazuje liniową zależność od wielkości zastosowanej dawki, co oznacza przewidywalny wzrost stężeń leku w organizmie przy zwiększaniu dawki.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku: Nie zaobserwowano istotnych, zależnych od wieku różnic we wchłanianiu, metabolizmie czy wydalaniu diklofenaku.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, badania kinetyki pojedynczej dawki nie wykazały kumulacji niezmienionej substancji czynnej przy typowym schemacie dawkowania. Jednak w przypadku ciężkich zaburzeń (klirens kreatyniny < 10 ml/min), stężenia hydroksypochodnych diklofenaku w osoczu w stanie równowagi dynamicznej są około 4 razy wyższe niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Metabolity są jednak ostatecznie wydalane z żółcią.¹⁸

Pacjenci z chorobami wątroby: U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby lub wyrównaną marskością wątroby, kinetyka i metabolizm diklofenaku nie różnią się od obserwowanych u pacjentów bez chorób wątroby.¹⁹